A integridade do sistema auditivo é importante para a comunicação do indivíduo e sua interação social.1 Atualmente, a surdez é considerada como um problema de saúde pública em virtude de sua significativa prevalência, mas, sobretudo, pelas múltiplas consequências que pode acarretar ao desenvolvimento humano nos aspectos intelectuais, sociais, linguísticos, cognitivos, emocionais e culturais.1–4 Cerca de 9,7 milhões de brasileiros são portadores de deficiência auditiva e no mundo estima‐se que 360 milhões de pessoas tenham tal problema de saúde.5

A perda auditiva é conceituada como qualquer diminuição da capacidade de ouvir e/ou detectar sons da fala ou do ambiente, independentemente da causa, do tipo ou do grau, e pode ocorrer em diversos estágios da vida, durante a gestação ou parto, na infância, vida adulta ou na terceira idade.6 Segundo Lloyd & Kaplan (1978),7 pode ser classificada quanto ao grau em leve, moderada, moderadamente severa, severa ou profunda, pode afetar uma ou ambas as orelhas; quanto ao tipo pode ser classifica em condutiva, neurossensorial e/ou mista;8 e quanto a sua origem pode ser adquirida ou congênita.6

As principais causas da perda auditiva congênita são genéticas, infecções congênitas e uso de medicamentos ototóxicos durante a gravidez. Já a deficiência auditiva adquirida pode ocorrer como consequência de diversos fatores, como: predisposição genética, sequela da meningite, exposição a ruídos, envelhecimento, uso de medicamentos ototóxicos e em algumas situações a etiologia permanece desconhecida.9

Convém destacar que o envelhecimento é a primeira causa de perda auditiva do tipo sensorioneural e em segundo lugar a perda auditiva induzida pelo ruído, ambas estão intimamente relacionadas com a formação de espécies reativas de oxigênio (Eros), as quais são responsáveis por uma série de danos a moléculas biológicas, presentes na cóclea, como também ao desenvolvimento de várias outras doenças humanas. Diante disto, existe a necessidade permanente de inativar ou reduzir a formação desses radicais livres, com o uso de antioxidantes, por exemplo, que são agentes responsáveis pela inibição e redução das lesões causadas pelos radicais livres nas células.10

Os alimentos, principalmente as frutas, verduras e legumes, também contêm agentes antioxidantes, tais como as vitaminas C, E e A, a clorofilina, os flavonoides, carotenoides, curcumina e outros que são capazes de restringir a propagação das reações em cadeia e as lesões induzidas pelos radicais livres.11–13 Evidências acumuladas indicam que a suplementação com antioxidantes via alimentação tornou‐se estratégia terapêutica para prevenir e/ou retardar os riscos das principais doenças humanas.10

Assim, a presente metanálise objetivou avaliar ensaios clínicos aleatórios para determinar qual o efeito da suplementação com antioxidantes sobre o limiar auditivo na perda auditiva sensorioneural em pacientes de diversas faixas etárias.

A formulação desta revisão sistemática buscou responder a seguinte pergunta: “Os pacientes de diversas faixas etárias com perda auditiva sensorioneural que receberam suplementação com antioxidantes apresentaram melhores limiares auditivos?” A partir dessa pergunta, a presente metanálise está relatada de acordo com o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses (Prisma) Statement.14 O protocolo foi previamente publicado na base de dados Prospero (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO), mediante o n° CRD42015027677.

Considerando o seguimento dos critérios do Prisma, as questões abordadas no objetivo remetem‐se à estratégia de PICO, os pacientes são aqueles de diversas faixas etárias com perda auditiva sensorioneural, a intervenção corresponde à suplementação com antioxidantes comparados com sujeitos que não receberam a suplementação, os resultados se relacionam com os limiares auditivos e o desenho dos estudos investigados foi o ensaio clínico randomizado.

Os quatro estudos incluídos na análise quantitativa corresponderam a 286 indivíduos distribuídos aleatoriamente para condições de um grupo que recebeu a suplementação com antioxidantes e outro que não recebeu (Grupo Controle). Os quatro estudos tinham, além da suplementação de antioxidantes, usado fármacos concomitantes, foi escolhida a intervenção referente à suplementação e um estudo teve mais de dois grupos de intervenção, foram determinados por consenso os grupos que se encaixavam melhor na análise.

Os estudos24–28 avaliaram diferentes tipos de perda auditiva e por conseguinte usaram intervenções distintas para verificar o efeito da suplementação de antioxidantes nos respectivos tipos de perda. Além disso, os estudos se diferenciaram quanto ao antioxidante suplementado, à dose usada e ao tempo de suplementação. Os instrumentos de avaliação da perda auditiva foram: audiometrias tonal e vocal,27 emissões otoacústicas por produto de distorção,24 audiometria tonal e audiometria tonal de alta frequência pré e pós25 e audiometria tonal pré e pós26,28 e, portanto, os resultados foram diferentes entre os estudos.

O estudo de Joachims (2003)27 teve como objetivo investigar o possível benefício do efeito antioxidante da Vitamina E no tratamento de surdez súbita. O delineamento experimental consistiu na divisão dos participantes em dois grupos, o Grupo C foi composto de pacientes que receberam prednisona (1 mg/kg/dia), sulfato de magnésio intravenoso (4 g/dia) e carbogênio por máscara (95% O2+5% CO2) por 30 minutos durante quatro vezes ao dia e o Grupo S recebeu, além da intervenção do Grupo C, a Vitamina E (400 mg, duas vezes por dia). A taxa de recuperação, calculada como ganho de audição dividida pela diferença de nível de audição entre os afetados e ouvido afetado, foi maior do que 75% em 41 dos 66 (62,12%) pacientes incluídos no estudo. Essa taxa foi alcançada em 26 (78,78%) pacientes no Grupo S (tratados com a Vitamina E), comparados com 15 (45,45%) pacientes no Grupo de Controle (Grupo C). Verificou‐se melhoria dos pacientes tratados com a adição da Vitamina E; porém os autores recomendaram mais estudos para melhor compreensão do papel dos antioxidantes em surdez súbita.

Com o objetivo de verificar o efeito otoprotetor da Vitamina E sobre o efeito ototóxico da gentamicina, Kharkheli et al. (2007)28 distribuíram, aleatoriamente, 52 pacientes que estavam em uso da gentamicina para tratamento de infecção pulmonar aguda em dois diferentes grupos, o primeiro foi determinado como Grupo Experimental, que recebia a dosagem de 80 mg de gentamicina (três vezes ao dia) associada com 2.800 mg/dia de Vitamina E, dividida em três porções (1.200 mg; 800 mg; 800 mg), o segundo foi intitulado como Grupo Controle, também recebia 80 mg de gentamicina (três vezes ao dia) associada a placebo constituído de óleo de amendoim, gelatina, glicerina e sorbitol. O experimento foi feito durante sete dias e para fins de análise compararam‐se os dados obtidos pela audiometria tonal antes do início e após seis a oito semanas da conclusão da suplementação. Observou‐se elevação dos limiares auditivos em ambos os grupos, mas sem diferença estatisticamente significante, o que sugere que a Vitamina E não apresente efeito otoprotetor sobre o efeito ototóxico exercido pela gentamicina.

Esses dois estudos foram os únicos que apresentaram o “n” de participantes de cada grupo estudado (grupo controle e o grupo intervenção, foi escolhido aquele que continha a Vitamina E), bem como seus respectivos percentuais de melhoria. Apesar de ambos estudarem o efeito do mesmo antioxidante na perda auditiva sensorioneural, as causas dessa perda foram diferentes em cada um dos estudos. Enquanto no estudo de Joachims (2003)27 a perda auditiva sensorioneural foi de origem súbita e avaliada de maneira unilateral e sugeriu uma possível melhoria com a suplementação da Vitamina E, Kharkheli et al. (2007)28 estudaram a perda auditiva sensorioneural provocada pelo uso da gentamicina, um dos principais medicamentos ototóxicos usados para o tratamento de infecção pulmonar, e o uso da mesma vitamina não exerceu a função otoprotetora.

Considerando que foram encontrados poucos artigos que usaram suplementação com antioxidantes para avaliar a proteção e a melhoria auditiva e ainda que os trabalhos encontrados não se agrupem numa mesma categoria, em relação ao antioxidante avaliado e à causa da perda auditiva sensorioneural analisada, além do uso de amostras pequenas, identifica‐se uma fragilidade dos estudos encontrados, bem como desta metanálise, sinaliza a necessidade de outros estudos nessa temática.

Polanski & Cruz (2013)26 buscaram avaliar o efeito de agentes antioxidantes no limiar de audição de pacientes com presbiacusia. Para tanto, a amostra (n=120) foi dividida em quatro grupos que receberam os seguintes tratamentos: extrato seco de ginkgo biloba (120 mg/dia), ácido α‐lipoico (60 mg/dia) e Vitamina C (600 mg/dia), cloridrato de papaverina (100 mg/dia) e Vitamina E (400 mg/dia) ou placebo. Todos os participantes foram avaliados no recrutamento e depois de seis meses, por meio dos limiares da audiometria tonal (por médias e por frequências isoladas) e do Índice Percentual de Reconhecimento de Fala (IRPF). Como resultado, não houve alteração estatisticamente significante no limiar auditivo após os tratamentos testados, durante o período de estudo.

O estudo de Doosti et al. (2014)25 teve como objetivo verificar o efeito otoprotetor da N‐acetil‐cisteína (NAC) e do Ginseng em trabalhadores expostos a elevados índices de pressão sonora, ou seja, na Perda Auditiva Induzida por Ruído (PAIR).

Os autores separaram aleatoriamente 48 trabalhadores expostos a ruído contínuo em uma fábrica têxtil em três grupos: 1) Grupo Controle (n=16) correspondeu àqueles que não receberam drogas antioxidantes; 2) Grupo (n=16), que recebeu a N‐acetil‐cisteína (NAC) via oral (1200 mg/dia) e; 3) Grupo Ginseng (n=16), que recebeu o antioxidante por via oral (200 mg/dia). As audiometrias tonais e de alta frequência foram feitas no primeiro dia e após 15 dias da intervenção. Os resultados mostraram melhoria temporária dos limiares induzidos pelos ruídos para o Grupo NAC e para o Grupo Ginseng nas frequências de 4, 6 e 16 kHz (p <0,001) em ambas as orelhas. Além disso, os efeitos otoprotetores foram maiores no Grupo NAC. Assim, o estudo mostra que o NAC e o ginseng podem reduzir o impacto do ruído ocupacional ao qual os trabalhadores estão expostos e recomenda mais estudos para comprovar os benefícios dos antioxidantes em programas de conservação de audição.

Os trabalhos de Polanski & Cruz (2013)26 e Doosti et al. (2014)25 usaram como instrumento para avaliação da perda auditiva a audiometria e apesar de usarem antioxidantes diferentes, analisaram frequências audiométricas similares, como a de 4 e 6 kHz. Considerando os resultados na metanálise, verificou‐se que na frequência de 6 kHz não foi observada melhoria com o uso de antioxidantes, talvez devido ao tempo de exposição/uso do antioxidante para ocorrência disso. Contudo, não é possível afirmar, devido à técnica de avaliação usada, que não houve uma melhoria da função das células ciliadas nessa frequência. Para isso, seria necessário uma avaliação auditiva mais aprofundada, com análise das emissões otoacústicas produto de distorção.

Por outro lado, a metanálise mostrou que a frequência de 4 kHz apresentou resultados significativos com o uso antioxidantes, destacaram‐se a PAIR como causa da perda auditiva sensorioneural e o Ginseng como um dos antioxidantes responsáveis pelo efeito otoprotetor. Tais resultados se assemelham ao encontrado por Doosti et al. (2014),25 uma vez que o mesmo responde por 99,2% do peso na metanálise (figura 3).

A exposição a ruídos intensos ao longo do tempo ativa mecanismos, físicos, morfológicos e mecânicos, que podem provocar lesão na cóclea e causar perda auditiva.29,30 Além disso, mecanismos moleculares e metabólicos também podem ser responsáveis por esse tipo de lesão.31,32

Tais lesões podem ser temporárias ou permanentes.25 Os mecanismos da perda auditiva permanente por origem coclear são ocasionados pela morte de células ciliadas (internas e externas), neurônios aferentes primários ou ambos.33 Já o mecanismo exato da perda auditiva temporária não está claro.34 Estudos recentes indicam que a formação de espécies reativas de oxigênio (Eros) e o estresse oxidativo são as principais causas metabólicas da perda auditiva temporária.33,34

As Eros são moléculas caracterizadas por apresentar um elétron desemparelhado e naturalmente estão presentes no organismo ao participar do processo de homeostase e em importantes vias de sinalização. No entanto, como consequência do desbalanço do sistema antioxidante endógeno, as concentrações de EROS podem se elevar a níveis tóxicos e causar desde danos às membranas, ao citosol e às mitocôndrias até a morte celular.35,36

Especificamente, o excesso de radicais livres no epitélio sensorial coclear, nos neurônios ganglionares espirais e nas células da estria vascular da cóclea pode ter papel relevante no desenvolvimento de perda auditiva.36 O excesso de Eros é claramente o fator‐chave na patogênese de outras condições otológicas induzidas pelo estresse e pela idade e que também resultam em perdas auditivas pela exposição a ruídos intensos e pelo efeito das drogas ototóxicas.37,38

Sabe‐se que a NAC é um potente eliminador de radicais livres e um precursor de glutationa (GSH), um das principais enzimas antioxidantes, que pode neutralizar o ruído39 e aumenta a produção de GSH.40 Alguns estudos mostraram efeito positivo no uso de NAC na perda auditiva permanente.37,39 O estudo de Lin et al. (2010)41 mostrou que a administração oral de NAC de 1.200 mg/dia durante 14 dias reduziu a perda auditiva temporária ocasionada de ruído induzido nas frequências de 3, 4 e 6 kHz. O Ginseng apresenta importantes propriedades antioxidantes e antiapoptóticas e consequentemente pode desempenhar importante função na PAIR.40

O fato de o agente antioxidante ter retardado a pioria do limiar auditivo na frequência específica de 4 kHz pode ter sido determinado devido a esse grupo específico de células ser o mais ativado durante a exposição a ruídos intensos. Tal ativação acontece pela ação de três mecanismos principais: 1) Ressonância do conduto auditivo externo, que ocorre, em média, na frequência de 3,8 kHz e do pavilhão auditivo em torno de 5 kHz; 2) Transmissão energética não linear na orelha média, sobretudo na membrana timpânica, mais eficiente nas frequências de 1–5,5 kHz; 3) Reflexo acústico só atenua sons intensos que têm frequências abaixo de 2 kHz, é mais eficiente abaixo de 1 kHz;42 além da possibilidade de existirem outros mecanismos fisiológicos desconhecidos na cóclea e na via auditiva. Assim, uma maior ativação dessa região resultaria no aumento do metabolismo celular e consequentemente poderia ser mais bem beneficiada pelos antioxidantes presentes no Ginseng.

O uso do ginseng atenuou o estresse oxidativo induzido pelo peróxido de hidrogênio e a apoptose em células de neuroblastoma humano, porém apenas estudos em animais foram conduzidos para observar o efeito do ginseng na PAIR25,43 (Doosti et al., 2014b; Cheng et al., 2005). É sugestivo como efetivo na prevenção de danos auditivos em pacientes expostos a ruídos intensos, embora não haja ensaios clínicos randomizados para testar a intervenção do ginseng na PAIR25,44 (Choung et al., 2011; Doosti et al., 2014b).

Diante dos resultados encontrados, sugere‐se que os antioxidantes possam apresentar efeitos otoprotetores ao reduzir os efeitos danosos das espécies reativas de oxigênio na cóclea e, consequentemente, na perda auditiva sensorioneural.

O ginseng foi o antioxidante que evitou a pioria do limiar auditivo na frequência de 4 kHz, mas não em 6 kHz, em pacientes com perda auditiva sensorioneural causada por exposição a elevados níveis de pressão sonora. Não foi observada melhoria nos limiares com a suplementação com Vitamina E.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.