Estima‐se que a cavidade oral seja da sexta à nona localização anatômica mais acometida pelo câncer, dependendo principalmente do país e do sexo dos pacientes investigados. Anualmente, cerca de 275.000 novos casos de câncer oral são registrados em todo o mundo.1 O carcinoma espinocelular (CEC) é responsável por aproximadamente 80% a 90% de todas as doenças malignas.2

O CEC oral (CECO) pode originar‐se em qualquer localização da mucosa, mas os locais mais frequentemente afetados são a língua e o assoalho da boca.3,4 Clinicamente, apresenta‐se como uma lesão ulcerada, com uma área necrótica central circundada por bordas elevadas.2 Afeta predominantemente homens entre a quinta e a sexta décadas de vida, sendo rara em pacientes com menos de 40 anos.4,5 Entretanto, sua incidência em pacientes mais jovens aumentou nas últimas décadas.6

O consumo de tabaco e álcool são fatores de risco bem estabelecidos para o CECO,3,5 mas 15% a 20% dos pacientes ainda desenvolvem CEC na ausência de exposição a esses fatores de risco.3,7 Além disso, em pacientes mais jovens, o papel desses fatores de risco não é totalmente compreendido devido ao menor tempo de exposição.5 Portanto, sugere‐se que outros fatores podem influenciar a gênese do CECO,8 como predisposição genética, dieta e agentes virais.7

O comportamento sexual e a exposição ao papilomavírus humano (HPV) são fatores de risco consistentes para cânceres anogenitais e CEC orofaríngeo,9 mas o papel do HPV na patogênese do CECO permanece controverso.10 Os vírus HPV têm genomas de DNA de fita dupla circular de aproximadamente 8.000 pares de bases4,9 e exibem tropismo específico para o epitélio escamoso.9 Até o momento, 202 subtipos diferentes de vírus foram identificados.9 Os HPVs são divididos em alto (hr) e baixo risco (lr): uma proliferação benigna está associada ao tipo de HPV lr e a malignidade está associada ao HPV hr. Os subtipos 16 e 18, e 6 e 11 foram considerados HPV hr e lr, respectivamente.9,11

O potencial oncogênico dos HPVs hr é atribuído à sua capacidade de inserir fragmentos específicos de seu DNA, os genes E6 e E7, no genoma de células infectadas. Essa inserção leva à abolição de algumas funções dos principais genes supressores de tumor, resulta em alterações na regulação da proliferação celular, apoptose e estabilidade genética.9,12,13 Syrjanen et al.14 propuseram a possível contribuição dos HPVs para a carcinogênese oral pela primeira vez. Essa hipótese foi baseada em seu tropismo epitelial, o potencial oncogênico dos HPVs hr na patogênese da neoplasia anogenital, especialmente CECs cervicais, e semelhanças morfológicas entre os epitélios orofaríngeo e genital.

Estudos feitos em todo o mundo têm demonstrado a presença do DNA do HPV nos CECOs,10,15 porém esses trabalhos mostraram uma grande variabilidade na prevalência viral, que pode ser justificada por diversos fatores. Por exemplo, métodos de coleta e preservação de amostras; sensibilidade da técnica de detecção de vírus; ausência de consenso em relação à divisão anatômica da cavidade oral; o agrupamento de tumores de cabeça e pescoço como uma entidade única; risco de contaminação por carreamento com material previamente amplificado e falta de prova da real atividade oncogênica do HPV, uma vez que somente a presença do DNA do HPV é evidência insuficiente para uma associação causal a partir de uma perspectiva molecular.1,3,13 A expressão dos oncogenes E6 e E7 tem sido considerada o teste padrão‐ouro para avaliar o envolvimento do HPV nesses tumores,10 mas revisões anteriores não usaram esse critério.

O esclarecimento da relação entre a infecção pelo HPV e o CECO pode ter um impacto muito positivo no diagnóstico e tratamento deste grupo específico de pacientes, além de contribuir para a implantação de políticas e programas de saúde mais eficazes. Nesse contexto, o presente estudo teve como objetivo fazer uma revisão sistemática da literatura para avaliar a relação entre a infecção pelo HPV e o CECO e estimar a proporção dessa infecção viral em pacientes com CECO.

Esta revisão sistemática foi conduzida de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analysis (Prisma).16 Um protocolo de revisão foi elaborado a priori e registrado no registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas Prospero (2016: CRD42016042670).

As buscas feitas nas bases de dados recuperaram 3.146 artigos, que, somados aos 72 identificados na revisão sistemática de Ndiaye et al.,17 resultaram em 3.218 estudos (fig. 1). Após a exclusão das duplicatas, 2.129 artigos tiveram seus títulos e resumos selecionados. O texto completo foi avaliado em 626 deles, mas apenas cinco foram incluídos. A principal razão para a exclusão do artigo foi a falta de análise da expressão do mRNA E6/E7 para caracterizar a atividade oncogênica do HPV. O processo de seleção dos estudos pode ser observado na figura 1.

Figura 1.

Fluxograma das fases da revisão sistemática.

(0,33MB).

Todos os artigos incluídos foram publicados entre 2013 e 2016 e relataram dados das Américas do Norte e do Sul, Ásia e Europa. A maioria (60%) não descreveu o período do estudo (tabela 2). Em relação à obtenção da amostra, 40% não foram especificados, 40% vieram de peças cirúrgicas e biópsias e 20% somente de biópsias.

Os cinco artigos incluíram 383 pacientes, a maioria do sexo masculino (tabela 2). Os participantes incluídos nos estudos tinham de 19 a 92 anos. A maior média de idade dos pacientes com CECO, identificada por Chor et al.,18 foi 63,5 anos. Além disso, dois estudos analisaram a prevalência de HPV em sítios anatômicos de pacientes com CECO e descreveram a língua como local afetado em 131 casos.

Entre os 383 pacientes com CECO incluídos, 17 casos (4,4%) eram HPV/mRNA‐positivos. Dois estudos relataram que a média de idade dos pacientes era de 51,2 e 60,4 anos.6,19 Poling et al.19 identificaram um único paciente HPV/mRNA‐positivo, que tinha 62 anos. Chor et al.18 não identificaram paciente HPV/mRNA positivo.

Nove casos de CECO HPV/mRNA‐positivos estavam localizados na língua, um estava localizado no rebordo alveolar e sete não tinham o local especificado. O subtipo mais prevalente foi o HPV‐16, descrito em 14 casos, seguido pelo HPV‐18.

Apenas dois artigos apresentaram informações sobre o número de fumantes e consumidores de álcool.6,19 Poling et al.19 relataram um paciente positivo para HPV/mRNA que era fumante e também etilista importante. De acordo com Tsimplaki et al.,6 em um grupo de cinco pacientes HPV/mRNA‐positivos, apenas um era fumante e etilista. Nenhum estudo divulgou dados relacionados à prática de sexo oral. Um resumo dos resultados dos artigos incluídos que analisaram CECOs HPV/mRNA‐positivos é mostrado na tabela 3.

A média dos escores de qualidade dos artigos incluídos foi de cinco pontos; nenhum deles atingiu a pontuação máxima. O maior escore (nove pontos) foi atribuído ao estudo feito por Poling et al.19 Em relação à qualidade do artigo, as principais limitações foram: falta de informação sobre o recrutamento dos pacientes, critérios de exclusão adotados na seleção da população do estudo e a consideração de fatores de confusão durante a análise estatística.

Não foi possível avaliar se a infecção pelo HPV estava associada ao CECO porque nenhum dos estudos incluídos foi longitudinal e estudos transversais não têm grupo controle.

Dezessete casos (4,4%) foram positivos para HPV/mRNA: 14 casos foram positivos para HPV‐16 e dois para HPV‐18. Reconhecidamente, os subtipos 16 e 18 desempenham um papel importante no desenvolvimento de certos tumores, inclusive o CECO.7 O subtipo 16 é identificado em 90% a 95% dos CEC orofaríngeos HPV‐positivos. Para os CECOs, há maior variabilidade na prevalência do subtipo infectante.20 Curiosamente, uma revisão sistemática 20 avaliou estudos em todo o mundo e estimou uma prevalência mais alta de CECOs HPV/mRNA‐positivos (7% a 16%) em comparação com o descrito nesta revisão (4,4%).

Poucos estudos atenderam aos critérios de inclusão estabelecidos nesta revisão sistemática, o que significa que um número escasso de artigos usou o teste padrão‐ouro para avaliar o envolvimento do HPV no CECO. Além disso, a maioria dos artigos selecionados não relatou dados estratificados por idade, sexo, tabagismo, consumo de álcool e prática de sexo oral para pacientes HPV/mRNA‐positivos.

Desde a década de 1960, muitos estudos mostraram uma incidência crescente de CEC de cabeça e pescoço (CECCP) em todo o mundo, principalmente na língua e orofaringe de adultos jovens.21 No entanto, isso foi associado a uma diminuição simultânea na prevalência de tabagismo na população em geral.22 Foi sugerido que fatores genéticos, infecções virais e fatores de risco comportamentais possam estar envolvidos na etiologia desses tipos de câncer.23 A maioria dos estudos atribuiu essa mudança epidemiológica ao HPV.24

Embora os artigos incluídos nesta revisão sistemática relatem dados dos Estados Unidos, da Grécia, do Chile e da China, nenhum deles especificou o país ou continente de origem dos pacientes. Devido a esse fato, não foi possível avaliar a possível associação entre etnia e prevalência de infecção por HPV. A origem etnogeográfica dos indivíduos representa um conhecido fator de variabilidade em relação à prevalência do HPV no CECCP. Com base na alta prevalência de HPV em câncer oral em pacientes asiáticos, Termine et al.13 sugeriram que essa infecção viral é um fator etiológico importante, capaz de causar mutações adicionais no processo carcinogênico, juntamente com os hábitos alimentares e a predisposição genética.13 Além disso, Boy et al.25 e VanRensburg et al.26 descreveram a baixa prevalência de HPV em pacientes sul‐africanos com CECO, que variou de 0% a 11,9%.

Em relação à aquisição da amostra do CECO, dois estudos obtiveram amostras de ressecções cirúrgicas e biópsias,18,27 um deles somente por biópsia 6 e dois deles 19,28 não forneceram informações a respeito. Segundo Termine et al.,13 a biópsia continua a ser um dos procedimentos mais comuns para obtenção de amostras de cavidade oral, permite que o mesmo espécime seja usado em análises morfológicas e testes moleculares para detecção de HPV. No entanto, os espécimes cirúrgicos fornecem amostras mais representativas de tumores em comparação às biópsias.

A idade máxima e mínima dos pacientes com CECO foi de 92 e 19 anos, respectivamente. Os CECOs ocorrem com maior frequência em idosos ou indivíduos de meia‐idade, mas essa neoplasia tem sido cada vez mais documentada em adultos jovens.5,21,23 Assim, os resultados adquiridos na presente revisão corroboram os dados epidemiológicos descritos anteriormente.

Além disso, apenas dois artigos 6,19 relataram dados sobre a prevalência de HPV relacionada a sítios anatômicos em CECOs. A língua foi o único sítio descrito nesses artigos. De acordo com a literatura, embora qualquer área da mucosa possa ser afetada pelo CECO, os locais mais comuns são a língua e o assoalho da boca.29

Entre os 383 pacientes com CECO identificados nos cinco artigos selecionados para esta revisão, a maioria era do sexo masculino. Os CECOs são mais comuns em homens do que mulheres (2:1), mas a incidência em mulheres provavelmente tenha aumentado devido à maior exposição desse grupo a agentes carcinogênicos, como álcool e tabaco.30

Além disso, alguns fatores de confusão foram levados em consideração. O tabagismo é um importante fator de risco para CEC oral e orofaríngeo. Embora o tabagismo esteja diminuindo ou se estabilizando nos países desenvolvidos, esse hábito tem aumentado nos países de baixa e média renda. Gandini et al.31 mostraram que fumantes ativos têm risco relativo de 6,76 para desenvolver CEC de orofaringe e 3,43 para CECO quando comparados a não fumantes.

O consumo abusivo de álcool (> 60 gramas por dia) está associado a um risco aumentado de CEC oral e orofaríngeo. Metanálises recentes estimaram que, para 10 gramas de álcool por dia, o risco relativo é de 1,3 para CECCP. Esse risco aumenta para 13,0, quando 125 gramas de álcool são consumidos por dia.20

O presente estudo buscou obter dados sobre o número de pacientes HPV/mRNA‐positivos, fumantes e/ou etilistas. No entanto, poucos estudos forneceram essa informação. Poling et al.19 relataram que o único paciente HPV/mRNA‐positivo era etilista e fumante pesado, enquanto Tsimplaki et al.6 observaram que em um grupo de 5 pacientes HPV/mRNA‐positivos, apenas um fazia uso de tabaco e ingestão de álcool.

Nenhum estudo discutiu qualquer correlação entre a prática de sexo oral e a infecção por HPV em CECCP. De acordo com Heck et al.,32 há evidências crescentes de que o comportamento sexual, como sexo oral, está associado a um risco aumentado de infecção por HPV e ao desenvolvimento de CECCP. No entanto, os mesmos autores encontraram poucas evidências da associação entre comportamento sexual e CECO.

Em nossa revisão sistemática, 17 casos (4,4%) eram HPV/mRNA‐positivos. Não foi possível avaliar se a infecção pelo HPV estava associada ao CECO porque nenhum dos cinco estudos incluídos era longitudinal e estudos transversais não têm grupo controle. Esse fato enfatiza a necessidade e importância de estudos que avaliem essa temática.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.