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Vol. 84. Núm. 6.Novembro - Dezembro 2018
Páginas 673-806
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Vol. 84. Núm. 6.Novembro - Dezembro 2018
Páginas 673-806
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DOI: 10.1016/j.bjorlp.2018.01.012
Open Access
Neutrophil‐lymphocyte ratios in the prognostication of primary non‐metastatic nasopharyngeal carcinoma
Relação neutrófilos/linfócitos no prognóstico do carcinoma primário não metastático de nasofaringe
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Kong Yew Liewa,
Autor para correspondência
liew.kongyew@gmail.com

Autor para correspondência.
, Abu Bakar Zulkifleeb
a Universiti Putra Malaysia, Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Surgery, Otorhinolaryngology Unit, Selangor, Malásia
b Universiti Malaya, Faculty of Medicine, Department of Otorhinolaryngology, Kuala Lumpur, Malásia
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Estatísticas
Figuras (2)
Tabelas (3)
Tabela 1. Variáveis entre pacientes livres de recorrência e aqueles com recorrência
Tabela 2. Valores médios da RNL pelo estadiamento TNM
Tabela 3. Variáveis entre grupos com RNL alta e baixa
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Abstract
Introduction

Nasopharyngeal carcinoma is a geographically and racially variable disease which has a high incidence in Malaysia. Based on current concepts in tumour related inflammation the inflammatory marker, neutrophil–lymphocyte ratio was tested to find its relationship with prognosis in nasopharyngeal carcinoma.

Objective

To investigate the effect of the neutrophil–lymphocyte ratio on prognosis in non‐metastatic primary nasopharyngeal carcinoma patients and to further refine the cut off between high and low neutrophil–lymphocyte ratio values.

Methods

The medical charts of patients with histologically confirmed nasopharyngeal carcinoma from 1st January 2005 until 31st December 2009 were reviewed retrospectively and the neutrophil–lymphocyte ratio was calculated to see if there was any association between their higher values with higher failure rates.

Results

Records of 98 patients (n=98) were retrieved and reviewed. Only neutrophil–lymphocyte ratio (p=0.004) and tumor node metastasis staging (p=0.002) were significantly different between recurrent and non‐recurrent groups, with the neutrophil–lymphocyte ratio being independent of tumor node metastasis staging (p=0.007). Treatment failure was significantly higher in the high neutrophil–lymphocyte ratio group (p=0.001). Disease free survival was also significantly higher in this group (p=0.000077).

Conclusion

High neutrophil–lymphocyte ratio values are associated with higher rates of recurrence and worse disease free survival in non‐metastatic nasopharyngeal carcinoma patients undergoing primary curative treatment.

Keywords:
Nasopharyngeal carcinoma
Prognosis
Survival
Neutrophil–lymphocyte ratio
Biomarker
Resumo
Introdução

O carcinoma de nasofaringe é uma doença variável geográfica e etnicamente, com alta incidência na Malásia. Baseado em conceitos atuais sobre inflamação relacionada a tumores, o marcador inflamatório relação neutrófilos/linfócitos foi testado para verificar sua relação com o prognóstico dessa condição clínica.

Objetivo

Investigar o efeito do marcador neutrófilos/linfócitos no prognóstico de pacientes com primários não metastáticos de nasofaringe e refinar o ponto de corte entre valores altos e baixos da relação neutrófilos/linfócitos.

Método

Os prontuários médicos dos pacientes com carcinoma de nasofaringe confirmado histologicamente de 1° de janeiro de 2005 até 31 de dezembro de 2009 foram revisados retrospectivamente e a relação neutrófilos/linfócitos foi calculada para verificar se havia alguma associação entre valores maiores e aumento na taxa de falha de tratamento.

Resultados

Os dados de 98 pacientes (n=98) foram revisados. Apenas a relação neutrófilos/linfócitos (p=0,004) e o estadiamento TNM (p=0,002) foram significantemente diferentes entre os grupos recorrentes e os não recorrentes, a relação neutrófilos/linfócitos foi independente do estadiamento TNM (p=0,007). A falha de tratamento foi significantemente maior no grupo com relação neutrófilos/linfócitos alta (p=0,001). A sobrevida livre de doença também foi significantemente maior nesse grupo (p=0,000077).

Conclusão

Os altos valores da relação neutrófilos/linfócitos estão associados a maiores taxas de recorrência e menor tempo de sobrevida livre de doença em pacientes com carcinomas não metastáticos de nasofaringe submetidos a tratamento curativo primário.

Palavras‐chave:
Carcinoma de nasofaringe
Prognóstico
Sobrevida
Relação linfócitos/neutrófilos
Biomarcador
Texto Completo
Introdução

O carcinoma de nasofaringe (CNF) é uma doença com grande variação geográfica e étnica. Baseado nas estatísticas da Organização Mundial de Saúde (OMS), há cerca de 800 mil novos casos de CNF relatados anualmente, que representam 0,7% de todas as lesões malignas no mundo todo.

Epidemiologia do carcinoma de nasofaringe

A incidência da doença nos países ocidentais é muito baixa e na América do Norte e na Europa é inferior a 1 por 100.000 habitantes.1,2 Fora da América e da Europa, no entanto, a doença é endêmica em partes do sul da China e do sudeste da Ásia. Na China, a incidência é variável do norte ao sul, com baixa incidência em áreas como Pequim e Tianjin em comparação com locais mais ao sul, como em Guangdong e Hong Kong.2 Em comparação, outros países orientais, como o Japão e a Coreia, têm uma taxa muito baixa de CNF.2 Na Malásia, o CNF é o terceiro câncer mais comum em homens.3 A taxa de incidência padronizada por idade (ASR, do inglês Age Standardized incidence Rate) em geral para os malaios, de acordo com o Registro Nacional de Câncer de 2006, é de 8,5 por 100.000 para homens e 2,6 por 100.000 para mulheres.3

O CNF é classificado em três subtipos histológicos pela classificação da OMS: carcinoma de células escamosas tipo 1 (I) e carcinoma indiferenciado do tipo 2, que é subdividido em 2a (II) carcinoma indiferenciado queratinizante e 2b (III) carcinoma indiferenciado não queratinizante.1 A maioria, de até 95% dos casos, de CNF é de carcinoma indiferenciado não queratinizado tipo III da OMS, relacionado a áreas de alta incidência, enquanto o restante dos subtipos queratinizantes tende a ocorrer em áreas de baixa incidência e são considerados com uma etiologia diferente.1,2

A OMS atualmente recomenda a radioterapia (RT) para o CNF de estágio I e quimiorradioterapia (QRT) concomitante para CNF não metastático estágios II a IV, com ou sem quimioterapia adjuvante. O padrão para a RT é a RT mínima em três dimensões (3D), com RT de intensidade modulada (IMRT) nos centros nos quais está disponível.

Resultados gerais do tratamento no carcinoma de nasofaringe

De acordo com o manual do American Joint Committee on Cancer (AJCC), sétima edição, as taxas de sobrevida de cinco anos para o CNF por estágio são: 72% para o estágio I, 64% para o estágio II, 62% para o estágio III e 38% para o estágio IV.4

À medida que a tecnologia na RT evoluiu, as taxas de sobrevida aumentam e as taxas de toxicidade diminuem. A conversão da RT em duas dimensões (2D) para RT em 3D e, subsequentemente, IMRT melhorou a sobrevida livre de doença e a sobrevida global para todos os estágios do CNF. Os resultados da RT para pacientes com CNF entre 2004 a 2008 foram publicados por Chee et al. e mostram a sobrevida de cinco anos no estágio I como 81,8%, seguida de 77,9%, 47,4% e 25,9% para o estágio II ao estágio IV, respectivamente.5 A recorrência geral para todos os estágios foi de 53,4%.5

Inflamação relacionada ao câncer

Desde o século 19, sabe‐se que há uma ligação entre a inflamação persistente e o desenvolvimento de lesões malignas.6 Isso é evidente em casos de lesões malignas secundárias a condições como colite ulcerativa e úlceras de Marjolin. Estima‐se que 25% dos cânceres estejam relacionados a inflamação crônica.7 Mesmo os tumores que não são secundários à inflamação exibem células inflamatórias no interior do seu microambiente.6,7

O conceito atual de inflamação relacionada ao câncer é que existem duas vias: uma intrínseca, na qual oncogenes e genes supressores de tumores ativam a expressão de programadores mediados por inflamação; e uma via extrínseca, na qual a inflamação crônica leva à carcinogênese.6–8 Em relação à inflamação no CNF, alguns estudos in vitro têm mostrado que a COX‐2 está envolvida no processo multietapas da carcinogênese do CNF e o inibidor de ciclo‐oxigenase 2, celecoxib, pode desempenhar um papel na inibição da invasão e migração de células do CNF.9 O uso de celecoxib também foi capaz de aumentar o efeito da radioterapia.10 Uma vez que a inflamação está relacionada à carcinogênese, proliferação e invasão, somos capazes de identificar pacientes dentro da população com a doença que apresentam pior inflamação e, por conseguinte, possivelmente piores desfechos?

Método

O estudo foi de uma coorte retrospectiva, feito em um hospital terciário de referência, na capital da Malásia. Os objetivos da pesquisa foram os seguintes:

  • Verificar se uma relação neutrófilos/linfócitos (RNL) elevada está associada ao aumento de falha no tratamento do carcinoma não metastático de nasofaringe.

  • Determinar se a relação neutrófilos/linfócitos (RNL) elevada está associada com o tempo reduzido para recorrência.

  • Calcular um valor prognosticamente significativo para identificar uma RNL elevada e, portanto, um prognóstico pior.

A hipótese nula (H0) foi que os pacientes com RNL elevada não apresentam maior risco de falha no tratamento ou recorrência.

Aprovação do Comitê de Ética

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica de nossa instituição (Mecid n° 20148‐478) antes do início do estudo.

Coleta de dados

Os pacientes diagnosticados com carcinoma de nasofaringe (CNF) de 1o de janeiro de 2005 até 31 de dezembro de 2009 foram identificados. Fez‐se uma revisão de seus registros médicos, à procura de informações sobre os dados demográficos (idade, sexo), estadiamento, tipo de tumor segundo a OMS, níveis plasmáticos de neutrófilos e linfócitos e resultados do tratamento.

Critérios de inclusão

  • Diagnóstico histologicamente confirmado de CNF de 1o de janeiro de 2005 até 31 de dezembro de 2009;

  • Disponibilidade de hemograma pré‐tratamento completo com contagem diferencial;

  • Conclusão da quimioterapia, radioterapia ou regimes de tratamento simultâneos prescritos.

Critérios de exclusão

  • Doença metastática no momento do diagnóstico;

  • Presença de outras lesões malignas primárias simultâneas;

  • Doenças autoimunes ou inflamatórias subjacentes conhecidas;

  • Infecção contínua ativa no momento do diagnóstico;

  • Tratamento incompleto do CNF.

Dados coletados

Os seguintes dados foram coletados de pacientes que atenderam aos critérios de inclusão e exclusão:

  • Idade no diagnóstico;

  • Sexo;

  • Etnia;

  • Classificação do tumor segundo a OMS; estadiamento;

  • Tempo de diagnóstico;

  • Tempo total até recorrência, em meses;

  • Duração total do seguimento, em meses;

  • Porcentagem e contagem absoluta de neutrófilos na contagem diferencial do hemograma pré‐tratamento;

  • Porcentagem e contagem absoluta de linfócitos na contagem diferencial do hemograma pré‐tratamento.

A relação neutrófilos/linfócitos (RNL) foi então calculada, dividiu‐se a porcentagem de neutrófilos pela porcentagem de linfócitos.

Análise de dados

Foi feita com o software SPSS, versão 22. Foram estabelecidas estatísticas descritivas da população estudada.

O teste t independente foi feito para estabelecer se a falha no tratamento estava relacionada aos níveis da RNL e o teste Anova unidirecional foi feito para determinar se a RNL estava relacionada ao estágio da doença.

Posteriormente, o ponto de corte para níveis altos e baixos da RNL foi determinado a partir de uma curva Receiver Operating Characteristic (ROC) e a população do estudo foi dividida em dois grupos, com RNL alta e baixa. Esses dois grupos foram então submetidos ao teste t independente para identificar quaisquer outros fatores significativos que pudessem diferir entre os grupos.

Finalmente, as curvas de sobrevida de Kaplan‐Meier foram criadas e o teste de log rank foi feito para estabelecer a sobrevida entre os grupos com RNL alta e baixa.

ResultadosEstatística descritiva e dados demográficos da população

Foram identificados 98 (n = 98) pacientes que se enquadravam nos critérios de inclusão e exclusão. Como a Malásia é um país etnicamente diverso, os pacientes foram divididos inicialmente pela etnia. A maioria dos pacientes era de etnia chinesa (81,6%), seguidos por malaios (11,2%), indianos (4,1%), kadazan (1,0%), iban (1,0%) e eurasianos (1,0%), com 68,4% do sexo masculino e 31,6% do sexo feminino.

A média dos pacientes era de 49,81 ± 12,21 anos (21‐77).

Dos casos de CNF diagnosticados, a maioria fora classificada como tumores tipo 3 segundo a OMS (62,2%) e os restantes como OMS tipo 2 (37,8%). Não houve pacientes com tumores OMS tipo 1.

Ao diagnóstico, o estadiamento dos tumores foi: estágio I (3,1%), estágio II (28,6%), estágio III (36,7%), estágio IVa (17,3%) e estágio IVb (14,3%); 33,7% dos pacientes apresentaram falha no tratamento primário, com doença locorregional residual, ou desenvolveram recorrência seis meses após a conclusão do tratamento; 66,3% dos pacientes permaneciam livres de tumor no momento da análise. O tempo médio de recorrência foi de 31,18 ± 28,84 meses e o tempo médio de seguimento para todos os pacientes combinados foi de 64,85 ± 32,28 meses.

A RNL para todos os pacientes variou entre 1,010‐6,000. A média foi de 2,868 ± 1,141.

Estabelecimento de uma ligação entre a RNL e falha no tratamento

A população do estudo foi dividida em dois grupos: 1) aqueles que apresentaram falha no tratamento (indicado por doença residual ou recorrente); e 2) aqueles que permaneceram livres de tumor.

No grupo com falha de tratamento, a RNL média foi de 3,326 ± 0,992, enquanto o grupo livre de tumor apresentou RNL média de 2,635 ± 1,147. A tabela 1 resume os fatores medidos entre o grupo com falha do tratamento e o grupo sem falha.

Tabela 1.

Variáveis entre pacientes livres de recorrência e aqueles com recorrência

  Falha do tratamento (n = 33)  Sem falha do tratamento (n = 65)  p‐valor 
RNL  3,326 ± 0,992  2,635 ± 1,147  0,004 
Etnia (%)0,514 
Chinesa  78,8  83,1   
Malaia  12,1  10,8   
Indiana  6,1  3,1   
Kadazan  1,5   
Iban  1,5   
Eurasiana  3,0   
Idade (anos)  49,48 ± 10,072  49,97 ± 13,235  0,854 
Sexo (%)0,114 
Masculino  78,8  63,1   
Feminino  21,2  36,9   
Classificação OMS (%)0,497 
OMS 2  42,4  35,4   
OMS 3  57,6  64,6   
Estadiamento (%)0,002 
4,6   
II  12,1  36,9   
III  30,3  40,0   
IVa  30,3  10,8   
IVb  27,3  7,7   

OMS, Organização Mundial de Saúde; RNL, relação neutrófilos/linfócitos.

O teste t independente foi feito para a falha do tratamento contra a RNL e foi considerado estatisticamente significante (p = 0,004). Portanto, há uma diferença estatisticamente significativa entre os níveis da RNL no grupo com sucesso do tratamento e o grupo com falha do tratamento.

Prova de que a RNL não depende do estadiamento

A tabela 2 mostra a RNL média por estágio do CNF diagnosticado. Com base na tabela acima, observa‐se que a RNL média aumenta com o avanço do estágio do tumor. O teste Anova unidirecional foi então feito para testar a dependência da RNL em relação ao estadiamento.

Tabela 2.

Valores médios da RNL pelo estadiamento TNM

Estadiamento  RNL média  Desvio‐padrão 
2,257  0,645 
II  2,518  1,163 
III  2,706  1,032 
IVa  3,183  1,064 
IVb  3,733  1,102 

RNL, relação neutrófilos/linfócitos; TNM, conjunto de metástases do nódulo tumoral.

O resultado foi estatisticamente significativo (p = 0,007), o que mostrou que a RNL e estadiamento são fatores independentes.

Definição dos pontos de corte para valores “altos” e “baixos” da RNL

Uma curva ROC (Receiver Operating Characteristic) foi plotada e identificou‐se um ponto de corte adequado para a RNL de 2,995 (p = 0,001) (fig. 1).

Figura 1.
(0,08MB).

Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) da RNL entre grupos com e sem recorrência.

Assim, um valor de RNL inferior a 2.995 foi considerado baixo, enquanto os valores maiores do que 2.995 foram agrupados como altos.

Resumo dos grupos com RNL alta e baixa

A tabela 3 resume as variáveis entre os grupos com RNL alta (n = 43) e baixa (n = 55), em comparação com a população total estudada.

Tabela 3.

Variáveis entre grupos com RNL alta e baixa

  População total  RNL alta (n = 43)  RNL alta (n = 55)  p‐valor 
Etnia (%)0,070 
Chinesa  81,6  74,4  87,3   
Malaia  11,2  14,0  9,1   
Indiana  4,1  7,0  1,8   
Iban  1,0  2,3   
Kadazan  1,0  1,8   
Eurasiana  1,0  2,3   
Idade (anos)  49,81 ± 12,21  49,19 ± 11,41  50,29 ± 12,88  0,659 
Sexo (%)0,259 
Masculino  68,4  74,4  63,6   
Feminino  31,6  25,6  36,4   
Classificação OMS (%)0,116 
OMS 2  37,8  46,5  30,9   
OMS 3  62,2  53,5  69,1   
Estadiamento (%)0,000012 
3,1  2,3  3,6   
II  28,6  14,0  40,0   
III  36,7  30,2  41,8   
IVa  17,3  25,6  10,9   
IVb  14,3  27,9  3,6   
Falha do tratamento (%)0,001 
Sim  33,7  51,2  20,0   
Não  66,3  48,8  80,0   
Tempo até recorrência (meses)  31,18 ± 28,84  28,90 ± 27,12  41,00 ± 30,77  0,170 
Tempo de seguimento (meses)  64,85 ± 32,28  55,19 ± 34,05  72,40 ± 28,93  0,008 

OMS, Organização Mundial de Saúde; RNL, relação neutrófilos/linfócitos.

Determinação da associação entre falha no tratamento e RNL alta

O teste qui‐quadrado de Pearson foi então feito para testar a falha do tratamento contra os grupos com RNL alta e baixa. O resultado foi estatisticamente significante (p = 0,001) com uma razão de chances (odds ratio – OR) de 4,190. Portanto, pacientes com uma RNL maior do que 2,955 têm estatisticamente 4,19 vezes mais probabilidades de apresentar falha na quimioterapia curativa primária ou radioterapia para carcinoma de nasofaringe.

Curvas de sobrevida de Kaplan‐Meier e análise de regressão de Cox

Finalmente, as curvas de sobrevida de Kaplan‐Meier foram plotadas para determinar se havia alguma diferença entre a sobrevida livre de doença (SLD) dos pacientes dos grupos com RNL alta ou baixa. Abaixo encontra‐se a curva de Kaplan‐Meier que mostra o tempo de sobrevida entre os grupos com RNL alta e baixa (fig. 2).

Figura 2.
(0,08MB).

Curvas de sobrevida de Kaplan‐Meier entre grupos RNL alta e baixa.

O tempo total médio de SLD em meses foi de 83,218 ± 4,527. O grupo com RNL baixa apresentou SLD média de 97,85 ± 4,677 meses, enquanto o grupo com RNL alta apresentou SLD média de 62,657 ± 7,212 meses. O resultado foi estatisticamente significante com p = 0,000077.

A análise de regressão de Cox foi então feita. O hazard ratio (HR) foi 3,953, com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) de 1,896‐8,240, o qual foi estatisticamente significante com p = 0,000246.

DiscussãoSignificância da relação neutrófilos/linfócitos

Desde o século 19 tem havido observações entre inflamação e carcinogênese. O trabalho mais recente demonstrou que a resposta inflamatória aguda desempenha algum papel na carcinogênese, bem como na disseminação local e distante do câncer. No entanto, depois que Walsh, em 2005, demonstrou que os pacientes com uma relação neutrófilos/linfócitos (RNL) elevada mostravam uma associação pior com a sobrevida geral e específica para o câncer, essa relação foi examinada com maiores detalhes em relação a alguns tipos específicos de câncer.11

Desde então, vários estudos detalharam como a RNL é útil como indicador prognóstico em vários tipos de câncer. A maioria dos estudos foi feita em câncer colorretal,11–13 de mama,14,15 hepático16 e renal17,18 mas, recentemente, alguns trabalhos foram publicados sobre a RNL em relação ao carcinoma de nasofaringe (CNF)19–21 e câncer de cabeça e pescoço em geral.22–24

Quase todos os estudos sobre a RNL em câncer chegaram à conclusão de que quanto maior a RNL, pior o prognóstico.11–24 Verificou‐se que isso é verdade tanto nos cânceres metastáticos como em não metastáticos. No entanto, a heterogenicidade dos dados e as outras variáveis avaliadas (como idade, estadiamento, tipo e local do tumor) dificultam a recomendação da RNL como algo mais do que apenas um indicador útil. Observações importantes de vários estudos foi que as contagens de neutrófilos e linfócitos tendem a ser inversamente proporcionais em natureza, refletem o equilíbrio entre inflamação e a angiogênese (neutrófilos altos) e uma resposta imune protetora do hospedeiro (linfócitos altos). Vários estudos observaram que níveis mais altos de neutrófilos isoladamente correlacionavam‐se com uma pior sobrevida geral (SG), enquanto que uma maior contagem de linfócitos isoladamente se correlacionava com uma melhor sobrevida sem progressão (SSP) e a SG.

Devido à heterogenicidade dos tipos de câncer e das modalidades de tratamento, achamos que o CNF seria uma doença ideal para testar essa hipótese, uma vez que é uma doença de sítio primário único com um único tipo de tratamento primário, que é radioterapia ou quimioterapia e radioterapia combinadas.

A partir de nossos dados, inicialmente objetivamos provar que a RNL era significantemente maior em casos de falha do tratamento, definidos como pacientes com doença residual ou recorrente, do que nos casos em que o tratamento foi bem‐sucedido e os pacientes permaneceram livres da doença. A RNL média no grupo de falha do tratamento foi maior, 3,326 ± 0,992, em comparação com o grupo com sucesso no tratamento, que foi de 2,635 ± 1,147. A diferença entre a RNL média de ambos os grupos foi estatisticamente significante no teste t independente (p = 0,004), indicou que os pacientes com falha no tratamento apresentaram RNL mais alta.

Outros fatores medidos entre o grupo com sucesso no tratamento e o com falha no tratamento neste estudo foram idade, etnia, estadiamento, tipo de tumor da OMS e sexo. Apenas o estadiamento mostrou‐se significantemente diferente entre os grupos com sucesso e falha do tratamento (p = 0,002), enquanto a idade (p = 0,854), etnia (p = 0,514), o tipo de tumor da OMS (p = 0,497) e sexo (p = 0,114) não foram estatisticamente diferentes entre os dois grupos. Como esperado, o estadiamento foi diferente entre os dois grupos, mas, surpreendentemente, não foram encontrados outros fatores significantemente diferentes entre o grupo com falha do tratamento e aquele com sucesso do tratamento.

Alguns estudos sobre a RNL para câncer não CCP observaram que a RNL é dependente de estadiamento mais grave.13,15,25 Um resultado como esse eliminaria a necessidade da RNL, pois o estadiamento TNM seria igualmente preciso e já está em uso. No entanto, os estudos feitos para CCP e especificamente CNF verificaram que a RNL não dependia do estadiamento ou de outros dados demográficos.19 Rassouli et al. combinaram a RNL com a relação plaquetas/linfócitos (RPL) para chegar a um critério de escore que consideram pelo menos tão bom quanto o estadiamento TNM para CCP,24 enquanto Chang et al. sugeriram um sistema de escore baseado em idade, sexo, estágios T e N, níveis de hemoglobina durante a radioterapia, RNL pré‐tratamento e níveis de plaquetas durante a radioterapia, que consideram superior ao estadiamento TNM para CNF.26

Nosso objetivo nesse ponto foi demonstrar que a RNL é independente do estadiamento TNM e, como tal, poderia ser usada como um indicador prognóstico independente para o CNF. Os dados descritivos geralmente mostram que a RNL média aumentou com a gravidade correspondente no estágio TNM, de modo que o teste Anova unidirecional foi feito para determinar exatamente se a RNL dependia disso. O valor de p para Anova unidirecional foi 0,007, o que mostra que estatisticamente a RNL é independente do estadiamento.

O estudo original de Walsh et al. mencionou uma RNL alta como maior do que 5 e uma RNL baixa como inferior a 5.11 Outros estudos usaram o valor da RNL de 5 ou a partir de seus cálculos sugeriram um valor diferente. Esse valor varia de 2,2‐4,27. Especificamente para o CNF, An et al. calcularam seu valor de corte como 3,73.19 Outros estudos usaram a RNL como uma variável contínua e expressaram o valor em tercis ou quartis, o que resulta em vários grupos, cada um com um prognóstico discretamente pior.14,20,21

Tínhamos decidido tentar estabelecer um valor de corte para definir RNL “alta” e “baixa”, de modo a permitir um prognóstico mais fácil durante a investigação clínica, já que valores normais “reais” não haviam sido estabelecidos para a RNL antes disso. A partir da curva ROC, o valor encontrado foi 2,955, significante com p = 0,001. Esse valor da RNL é bastante próximo do encontrado em vários outros estudos, como uma metanálise para carcinoma de células renais (CCR) por Hu et al.,17] e um estudo sobre câncer de mama de Krenn‐Pilko et al.,15 que encontrou um ponto de corte igual a 3 para a RNL.

Quando a população do estudo foi dividida em grupos com RNL alta e baixa, verificou‐se que idade, sexo, etnia, tipo de tumor da OMS, tempo de recorrência e duração do seguimento não foram significantemente diferentes entre os dois grupos. Houve diferenças significantes entre o estadiamento (p = 0,000012) e a falha do tratamento (p = 0,001) entre os dois grupos. Isso indicou que os pacientes com RNL elevada são estatisticamente mais propensos a ter uma doença em estágio superior e a apresentar falha no tratamento.

O OR para falha no tratamento no grupo com RNL alta foi de 4,1290, o que significa que pacientes com um valor de RNL superior a 2,955 são 4,19 vezes mais propensos a ter doença residual ou recorrente após a conclusão da radioterapia curativa ou quimiorradioterapia concomitante.

Outros fatores investigados neste estudo foram idade, etnia, estadiamento, tipo da OMS e sexo. Apenas o estadiamento mostrou‐se significantemente diferente entre o grupo com sucesso no tratamento e aquele com falha no tratamento (p = 0,002), enquanto a idade (p = 0,854), etnia (p = 0,514), tipo da OMS (p = 0,497) e sexo (p = 0,114) não foram significantemente diferentes entre os dois grupos. Como esperado, o estadiamento foi diferente entre os dois grupos, mas, surpreendentemente, não foram encontrados outros fatores significantemente diferentes entre o grupo com falha do tratamento e aquele com sucesso do tratamento.

Comparação a RNL com outros métodos prognósticos

Nos últimos anos, muitos esforços foram feitos em testes genômicos e moleculares para auxiliar o prognóstico de diferentes tipos de câncer, inclusive o CNF. Um dos biomarcadores que têm recebido mais atenção recentemente é o teste de DNA do vírus de Epstein‐Barr (EBV). O teste é feito através de reação de polimerase em cadeia (PCR) e há algumas evidências que sugerem que ele é um teste prognóstico útil para o tratamento do CNF. Estudos verificaram que os títulos de DNA do EBV provavelmente correspondem à carga tumoral27 e demonstraram ser um fator prognóstico independente para recorrência e metástases a distância, com níveis que aumentam até seis meses antes da detecção clínica da recorrência.28 Os níveis elevados durante o tratamento também foram associados a falhas no tratamento.29 Infelizmente, o DNA do EBV foi detectado em 93% dos tumores e apenas em tipos não queratinizantes (OMS 2 e 3).29 É um fator prognóstico útil para tumores nos quais os títulos são detectáveis, mas não são adequados para todos os casos. Além disso, a disponibilidade do teste de PCR e o custo dos testes para detectar o DNA do EBV ainda não foram avaliados e isso pode ser um problema no sistema de saúde da Malásia.

A proteína C reativa de alta sensibilidade (hs‐CRP) também foi estudada como um biomarcador para complementar o teste de DNA do EBV.30 A hs‐CRP tem sido usada principalmente em estudos cardíacos para determinar o prognóstico de pacientes com doença cardíaca isquêmica. Níveis elevados revelaram um pior prognóstico para câncer gastroesofágico, câncer colorretal, câncer de mama e câncer de pulmão inoperável. Tang et al. observaram que a hs‐CRP era um marcador independente para a sobrevida em CNF e recomendaram que a hs‐CRP fosse usada junto com o teste de DNA do EBV para permitir um melhor prognóstico, mas nenhum sistema de escores foi criado.30 Infelizmente, como a hs‐CRP é geralmente usada como um fator de prognóstico cardíaco, houve uma preocupação de que os resultados fossem confundidos com o aumento do perfil de risco cardíaco da população de teste. Se tanto a hs‐CRP quanto o EBV‐DNA fossem altos, haveria um aumento de cinco vezes no risco.30

Sozinha, a RNL mostrou ser um fator prognóstico independente para o CNF, mas provavelmente poderia ser melhorada se pudesse ser incorporada a um modelo de escore com outros testes já disponíveis. Chang et al. recomendaram um sistema de escore de 19 pontos baseado em gênero, idade, estágios T ou N, anemia ou trombocitose durante a radioterapia, redução contínua da hemoglobina e RNL elevada antes da radioterapia, mas não incluíram seu sistema de escore para análise.26 Um sistema simplificado que pode ser útil inclui a triagem com a RPL antes de implantar a RNL, como usado por Rassouli para CCP.24

Conclusão

A RNL elevada pré‐tratamento é um bom indicador prognóstico negativo em NPC e aceita H1. Pacientes com um valor de RNL superior a 2,995 apresentaram SDL reduzida com um HR de 3,953 (IC 95%: 1,896‐8,240).

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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Como citar este artigo: Liew KY, Zulkiflee AB. Neutrophil‐lymphocyte ratios in the prognostication of primary non‐metastatic nasopharyngeal carcinoma. Braz J Otorhinolaryngol. 2018;84:772–9.

A revisão por pares é da responsabilidade da Associação Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico‐Facial.

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