A histamina tem um importante papel fisiológico e pode se ligar a 4 receptores1 (tabela 1). Através dessas ligações atua na imunorregulação e inflamação alérgica. Na rinite alérgica, a histamina liberada na mucosa nasal liga‐se aos receptores H1 e desencadeia vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, prurido, aumento da secreção glandular e estimulação de terminações nervosas.

Os receptores de histamina são classificados como receptores de proteína G e apresentam‐se na forma ativa ou inativa. A histamina estabiliza sua estruturação ativa enquanto os anti‐histamínicos, que atuam como agonistas inversos, estabilizam a conformação inativa.2

A evidência do papel dos leucotrienos na fisiopatologia da doença emerge de estudos das fases imediata e tardia em desencadeamentos com alérgenos. Isso não acontecia após o contato com a metacolina.3,4 Análise da secreção de pacientes com rinite persistente mostrava altos níveis de leucotrienos cisteínicos C4 e D45 e o LTC4.6 Devido à intensa capacidade dos leucotrienos de causar inflamação, com potência milhares de vezes maior do que a da histamina, especulou‐se que a obstrução e a congestão nasal estivessem diretamente ligados a essa classe de mediadores7 (fig. 1).

Figura 1.

Via dos eicosanoides, que leva à formação dos leucotrienos.

(0,25MB).

A polipose nasal é uma doença inflamatória crônica do trato respiratório superior que afeta 2 a 4% da população e 2/3 dos pacientes com asma sensível ao ácido acetil salicílico. A histologia dos pólipos é similar à da asma, com eosinófilos em abundância, mastócitos e altos níveis de cistenil leucotrienos pró‐inflamatórios.8

Tem sido proposto que uma das causas potenciais da rinossinusite crônica com pólipos nasais sejam os defeitos na via dos eicosanoides, mais fortemente associada à intolerância ao ácido acetil salicílico.9 Especificamente, o aumento da síntese de leucotrienos pro‐inflamatórios e a diminuição da síntese de prostaglandinas anti‐inflamatórias têm sido o mecanismo aceito não somente para a rinossinusite crônica com pólipos nasais em pacientes sensíveis ao ácido acetil salicílico como para aqueles tolerantes a essa droga.10

Em relação aos leucotrienos e à rinossinusite crônica, existem muitos dados em relação à sua atuação na redução da inflamação, especialmente em relação ao eosinófilo e na via dos eicosanoides.11 O montelucaste mostrou redução da inflamação eosinofílica, viabilidade e produção de citocinas em pólipos nasais.12 Foi demonstrado que o influxo de cálcio (Ca+) para o mastócito pela via da ativação da liberação dos canais de Ca+ estimula a produção de leucotrienos C4, o que por sua vez ativa um maior influxo de Ca+.13

Os descongestionantes nasais são subdivididos em orais e tópicos. Por serem agonistas alfa adrenérgicos, seu principal efeito é a vasoconstrição.1 A pseudoefedrina é o descongestionante mais usado em associação com anti‐histamínicos (tabelas 8 e 9). A associação tem melhor efeito do que as drogas isoladas no controle dos sintomas nasais, contudo aumenta‐se a chance de efeitos adversos, como insônia, cefaleia, boca seca e irritabilidade.17,18 Seu uso reduz a hiperemia, o edema e a congestão nasal.18 Sua segurança é conhecida em doses únicas diárias de até 240mg para o controle da obstrução nasal em rinite alérgica sazonal, outras alergias respiratórias e rinossinusites.18

Um estudo recente solicitado pela Food and Drug Administration (FDA) para avaliar a eficácia da fenilefrina no controle da obstrução nasal demonstrou que ela tem efeito semelhante ao placebo quando administrada na dose de até 40mg a cada quatro horas.19

Não há evidência de eficácia do uso de descongestionantes em casos de rinossinusite aguda bacteriana em crianças ou adultos, assim como em pacientes com rinossinusite crônica (com ou sem polipose).20,21

A pseudoefedrina tem mínimo metabolismo hepático e é eliminada, de forma inalterada, na urina. Sua meia‐vida é de 4 a 8 horas.21,22 Os descongestionantes orais devem ser prescritos com cautela para idosos, crianças, pacientes com histórico de arritmia cardíaca, angina pectoris, doença cerebrovascular, hipertensão, retenção urinária, hipertireoidismo e devem ser evitados em pacientes com hipertrofia prostática e para atletas, já que é considerado doping.23,24

Recentemente foi lançada no mercado uma associação de anti‐histamínico com antileucotrieno. Seu objetivo é melhorar o efeito clínico das drogas, quer seja por somação ou potencialização dos mesmos. Além disso, pode melhorar a adesão ao tratamento por oferecer em um mesmo comprimido duas classes diferentes de medicamentos.

Alguns estudos, majoritariamente direcionados à rinite, mostraram que o montelucaste foi associado a variados anti‐histamínicos de segunda geração, como loratadina,25,26 fexofenadina,27 desloratadina28 e cetirizina.29 Uma metanálise demonstrou que seu efeito clínico é superior ao do placebo.30 Outros estudos revelam que a associação é superior ao anti‐histamínico ou antileucotrieno isolados no controle dos sintomas da rinite alérgica.29,31

São poucos os estudos que avaliaram a combinação levocetirizina e montelucaste, mas os resultados têm sido promissores, superam associações com outros anti‐histamínicos. A associação da levocetirizina e do montelucaste apresentou resultados superiores, com efeito aditivo benéfico no tratamento da rinite alérgica persistente.32,33 Alguns trabalhos mostram que tal combinação traz benefícios na prevenção dos sintomas de pacientes com pouca resposta à monoterapia e no controle dos sintomas, principalmente os noturnos.34,35

O montelucaste, ao ligar‐se com alta afinidade e seletividade aos receptores cisteínicos (Cys LT), promove o bloqueio fisiológico dos leucotrienos C1 a C4, D e E. Essa ligação não acontece com outros receptores da via respiratória (colinérgico, prostanoide, beta‐adrenérgico). O montelucaste, assim como outro antagonista de leucotrienos, o zafirlucaste, são igualmente ligantes potentes do receptor Cys LT, de forma mais intensa do que pranlucaste e outros compostos equivalentes (LM‐1507 e LM‐1484).45

Montelucaste tem se mostrado uma droga com alto perfil de segurança e é recomendado para o tratamento da asma e da rinite por consensos e diretrizes globais.11,44,45 A incidência geral de efeitos adversos é considerada baixa (tabela 10). A Fundação Cochrane avaliou a droga como mais segura do que os beta‐2 agonistas de longa.46

Diversos estudos, desde a década de 1990, têm investigado a possível eficácia dos antagonistas de leucotrienos no tratamento da rinite alérgica.58,59

Em rinite alérgica foi avaliados o antagonista zafirlucaste, que mostrou alguma proteção,59 assim como o pranlucaste.60 O uso do montelucaste resultou em maior eficácia, inclusive com bom custo‐benefício,61 apesar de ser menos efetivo do que o corticosteroide nasal.35

Vários autores avaliaram a ação do montelucaste em estudos com mais de mil pacientes com rinite sazonal62,63 e persistente,64 comprovaram a melhoria de todos os sintomas cardinais da rinite alérgica, com efeito no sono e na qualidade do sono, sintomas oculares, rinoconjuntivite alérgica e na qualidade de vida em geral.60,62–64

A eficácia dos antileucotrienos na rinite alérgica e asma, após mais de 15 anos de uso, é amplamente comprovada. O montelucaste foi muito bem avaliado para o tratamento para a rinite alérgica sazonal e perene. Produz melhorias significativas nos sintomas nasais e oculares entre 1 e 3 dias, sintomas noturnos, qualidade do sono e qualidade de vida.60

A polipose nasal é uma doença inflamatória crônica do trato respiratório superior que afeta 2 a 4% da população e 2/3 dos pacientes com asma sensível ao ácido acetil salicílico.8

Apesar de a fisiopatologia das rinossinusites crônicas sugerir o uso de antileucotrienos, os estudos clínicos randomizados duplo‐cegos não apoiam tão claramente os estudos teóricos em relação à eficácia dos inibidores de leucotrienos.65

Os antagonistas de leucotrienos, como o montelucaste, zafirlucaste e zileuton, foram avaliados em estudos que envolveram pacientes com rinossinusite crônica com polipose nasal e AERD.66,67 Os resultados não foram claros. Muitos estudos abertos não controlados sugerem o benefício dos antileucotrienos na sintomatologia, no tamanho dos pólipos nasais e nos escores tomográficos.68 Outros resultados incluem melhoria significativa de escores em sintomas de cefaleia, dor e pressão facial, desconforto auditivo, dor dentária, secreção nasal purulenta, gotejamento pós‐nasal, congestão e obstrução nasal e também olfação.69 Esses estudos concluem que medicamentos modificadores de leucotrienos, se adicionados a medicações padrão, inclusive corticosteroides, resultam em melhoria dos sintomas nasais de pacientes com rinossinusite crônica com e sem polipose.70–72

Entretanto, os dados de estudos duplo‐cegos, randomizados e controlados não apoiam consistentemente o benefício da terapia com antileucotrienos em pacientes com rinossinusite crônica.66,73 Apesar de os antileucotrienos serem efetivos nos pacientes com AERD, eles não são mais efetivos do que nos pacientes tolerantes ao ácido acetil salicílico.74,75

Em relação à associação do montelucaste com os corticosteroides intranasais, existem estudos que comprovam a eficácia do uso combinado na rinossinusite crônica. O montelucaste adicionado aos corticosteroides intranasais melhora os sintomas dos pacientes com rinossinusite crônica, com perfil de segurança excelente.76

Por esses motivos, a ação dos antileucotrienos, quando analisada sob o ponto de vista da medicina baseada em evidências, revela um limitado nível de eficácia e tem um baixo grau de recomendação em pacientes que sofrem de rinossinusite crônica com polipose nasal.77

O montelucaste foi o antileucotrieno mais usado até agora. Suas ações anti‐inflamatórias, principalmente as relacionadas ao eosinófilo e às suas citocinas, são comprovadas por diversos estudos. Outro fator importante quando falamos de montelucaste é a sua alta segurança e tolerabilidade, mesmo em crianças.11 O que é claramente depreendido é sua utilidade nos pacientes alérgicos, com asma e os com intolerância ao ácido acetil salicílico. Esses são os pacientes com rinossinusite crônica que devem usar os antileucotrienos como tratamento, seja como adjuvante ou não, para pós‐operatório e manutenção.

Uma revisão Cochrane relata não haver evidência atual consistente para o uso de corticosteroides sistêmicos, como monoterapia para o tratamento de rinossinusite aguda.82 Nos pacientes nos quais houve associação dos corticosteroides com antibióticos sistêmicos, parece haver algum benefício como alívio sintomático, embora dados atuais sejam limitados. O benefício em curto prazo se verifica com a redução nos escores de dor, parece haver melhoria nos sintomas mais agudos de dor facial e cefaleia.82,83 Não há evidência de resultados melhores em longo prazo (acima de 2 semanas), a partir de 10 dias a melhoria verificada em grupos tratados com associação de corticosteroides e antibióticos se assemelha aos grupos placebo.83,84 Dessa forma, os corticosteroides podem trazer um alívio sintomático em curto prazo como terapia adjuvante.

Revisão sistemática recente sugere papel importante para os corticosteroides sistêmicos nas agudizações das rinossinusites crônicas (RSC) com pólipos, é indicado para tratamento intermitente curto (1‐3 semanas).85 Esta pesquisa cita 3 revisões sistemáticas prévias para uso em RSC,86–88 demonstra associação com a melhoria de sintomas, dos questionários de qualidade de vida e do escore de pólipos comparado com placebo, perfaz 5 ensaios clínicos controlados e randomizados. Entretanto, os ensaios demonstraram melhoria apenas em curto prazo, cerca de 2‐3 semanas, com seguimento limitado de 2 a 6 meses.

Nas RSC sem pólipos a evidência na literatura é mais limitada, os estudos são heterogêneos e sem grupo controle, faltam ensaios clínicos randomizados e controlados, denota‐se um nível de evidência menos elevado. O uso dos corticosteroides sistêmicos em pacientes com RSC sem pólipos carece de pesquisas com metodologia mais substancial.

Uma metanálise e revisão sistemática avaliou o papel dos corticosteroides na cirurgia endoscópica funcional dos seios paranasais.89 Foram incluídos 18 estudos, com 1.309 pacientes, foram avaliados estudos com populações mistas de RSC com e sem pólipos e o uso de corticosteroides sistêmicos e/ou tópicos. Os resultados apontam para um benefício intraoperatório significativo: redução significativa da perda sanguínea, redução no tempo cirúrgico e melhoria da qualidade do campo cirúrgico. Não houve diferença significativa na dor pós‐operatória e nos escore de sintomas pós‐operatórios. Entretanto, os escores de avaliação endoscópica pós‐operatória foram significativamente melhores no grupo que usou corticosteroides. O subgrupo de pacientes com RSC com pólipos apresentou menor taxa de recorrência com relação aos controles.

O uso de corticosteroides por um breve período pode ser uma opção terapêutica nos pacientes com rinite alérgica não responsivos a outros tratamentos.90 A existência de outras opções de tratamento muito eficazes aliada ao potencial de efeitos adversos do uso dos esteroides, principalmente por tempo prolongado, não justifica o seu uso na rinite alérgica de forma sistemática e rotineira, portanto não são considerados como primeira linha de tratamento.91