O carcinoma espinocelular (CEC) do meato acústico externo é uma malignidade rara. Portanto, dados limitados estão disponíveis para esse tipo de câncer. A atual estratégia de tratamento para dessa condição clínica é baseada em cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou uma combinação desses tratamentos. No momento, não existe um sistema de estadiamento aprovado pela Union for International Cancer Control ou pelo American Joint Committee on Cancer para esse tipo de lesão maligna. O sistema de estadiamento de Pittsburgh proposto pela primeira vez em 1996 e modificado em 2000 é comumente usado na prática clínica para selecionar a abordagem cirúrgica e avaliar o resultado da sobrevida.1,2 A maioria dos estudos sobre carcinoma espinocelular do meato acústico externo analisou apenas fatores prognósticos estabelecidos, inclusive o estágio do tumor, estruturas envolvidas e terapia adjuvante combinada. No entanto, ao concentrar‐se apenas na invasão local, outras informações, como imunologia do tumor e biologia celular, podem ser negligenciadas. Portanto, novos fatores prognósticos precisam ser identificados.

Desde que Virchow descreveu pela primeira vez a presença de leucócitos nos tecidos neoplásicos e a correlação da inflamação com o câncer em 1863, numerosos estudos tentaram elucidar a conexão entre a inflamação e a progressão da malignidade.3–5 Nos últimos anos, evidências crescentes sugerem que as contagens de diferentes tipos de células circulantes no sangue estão associados a taxas de sobrevida em várias neoplasias, inclusive câncer gástrico, carcinoma oral e carcinoma nasofaríngeo. Além disso, foi observado que as relações hematológicas, como a relação neutrófilos/linfócitos (RNL), plaquetas/linfócitos (RPL) e a relação linfócitos/monócitos (RLM), podiam predizer o prognóstico de pacientes afetados por vários tipos de câncer. O papel das células inflamatórias no microambiente e nas metástases do câncer também tem aparecido em pesquisas de laboratório. Lartigue et al.6 observaram que as células tumorais circulantes podem ficar presas nas redes de DNA derivadas de neutrófilos após a infecção sistêmica, sugeriram que os neutrófilos estão envolvidos na metástase do tumor. Labelle et al.7 demonstraram que, após a liberação do TGF‐β e contato direto com as células tumorais, as plaquetas podem ativar as vias tumorais TGFβ/Smad e NF‐κB, aprimoram a transição do tumor para um fenótipo mais invasivo e metástase. Reichert et al.8 mostraram que a morte mediada por tumor de células T circulantes através da via Fas/Fas L suprimia a função imune antitumoral no carcinoma oral. Esses achados fornecem uma compreensão aprofundada do envolvimento de marcadores inflamatórios na carcinogênese, o que poderia fornecer uma base de evidências para o desenvolvimento de novas estratégias para o manejo de pacientes com câncer. No entanto, que seja de nosso conhecimento, o valor prognóstico dos marcadores inflamatórios pré‐operatórios no CEC do meato acústico externo ainda não foi avaliado.

Portanto, neste estudo, avaliamos a correlação entre marcadores inflamatórios pré‐operatórios e o prognóstico de pacientes com CEC do meato acústico externo a fim de identificar novos fatores prognósticos independentes para essa rara doença.

Este estudo avaliou o valor prognóstico de parâmetros hematológicos inflamatórios pré‐operatórios abrangentes (contagem de neutrófilos, plaquetas, linfócitos e monócitos) e relações calculadas (RNL, RPL e RLM) para pacientes com CEC do meato acústico externo. Nossos resultados mostram que a contagem elevada pré‐operatória de neutrófilos, RNL, RPL e a contagem diminuída de linfócitos e RLM estavam significantemente correlacionadas com a recorrência de CEC do meato acústico externo. Em termos de progressão tumoral, nossos resultados mostraram que a contagem de neutrófilos e a RNL estavam correlacionadas com o estágio do tumor. Embora o valor prognóstico dos parâmetros hematológicos pré‐operatórios já tenha sido validado para vários tumores, inclusive câncer de cabeça e pescoço, nosso estudo foi o primeiro a avaliar seu valor prognóstico para pacientes com CEC do meato acústico externo.

Estudos anteriores relataram que os homens têm um número maior de neutrófilos, linfócitos e plaquetas do que as mulheres.9,10 No entanto, neste estudo, não observamos diferença estatística nas contagens e proporções de células sanguíneas entre os sexos e idades. Nosso estudo mostrou que um aumento na contagem de neutrófilos e na RNL está correlacionado com o estágio do tumor. Os neutrófilos são células mieloides derivadas da medula óssea que podem ser recrutadas por tumores, onde promovem a progressão tumoral, facilitam a angiogênese, inibem a atividade das células T e participam de outros eventos biológicos.11,12 Isso pode explicar a correlação entre o estágio do tumor e a contagem de neutrófilos e RNL.

Além disso, os neutrófilos têm um papel duplo estabelecido na defesa do hospedeiro contra infecções, secretam citocinas e enzimas que estimulam o crescimento tumoral e promovem a angiogênese e metástase do tumor.13 Além disso, os neutrófilos podem se comportar como células imunossupressoras, inibem a atividade das células T através da produção de nitrogênio e espécies reativas de oxigênio.14 Essa observação pode explicar por que a RNL é um fator prognóstico útil em pacientes com câncer. Balermpas et al.15 relataram que uma taxa de sobrevida favorável em pacientes com câncer de cabeça e pescoço estava associada a níveis mais elevados no pré‐tratamento dos infiltrados de linfócitos CD3+e CD8+. Zhang et al.,16 mostraram que a ausência de células T intratumorais no carcinoma ovariano está associada a uma expressão aumentada do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), que promove a angiogênese do tumor. A presença de células T intratumorais está correlacionada com uma recorrência tardia e uma taxa de sobrevida melhorada. As plaquetas podem estimular a metástase tumoral e promover a agregação celular para proteger as células tumorais da vigilância imunológica. Níveis aumentados de plaquetas podem estimular a atividade dos osteoclastos e facilitar a metástase óssea.17 Os monócitos circulantes são recrutados para o local do tumor, onde se diferenciam em macrófagos associados ao tumor (TAMs, Tumor‐Associated Macrophages) através de quimiocinas produzidas pelo tumor. Os TAMs produzem uma variedade de moléculas que promovem a angiogênese tumoral e estimulam o crescimento de células tumorais, como VEGF, IL‐1, fator induzível por hipóxia‐2α, fator de crescimento de fibroblastos e fator de crescimento de hepatócitos. Os TAMs também contribuem para a metástase do tumor ao produzir proteases da membrana basal.18 Em resumo, extensos estudos demonstraram interações entre parâmetros hematológicos periféricos e tumores.

Estudos anteriores relataram que a RNL prediz significantemente um pior resultado em vários tipos de câncer.19,20 Adicionalmente, altos níveis de neutrófilos e monócitos e baixos níveis de linfócitos circulantes foram correlacionados com mau prognóstico.21,22 Além disso, Rachidi et al.23 confirmaram independentemente que uma contagem mais baixa de plaquetas previa um melhor prognóstico e que a administração de agentes antiplaquetários melhorava a sobrevida de pacientes com CEC de cabeça e pescoço. Xie et al.24 mostraram que a RPL pré‐operatória se correlacionava inversamente com a sobrevivência específica por câncer (CSS, Cancer Specific Survival) em pacientes com CEC esofágico. Vários estudos relataram que a RLM está associada ao prognóstico em pacientes com câncer. Esses resultados validam o uso de marcadores de inflamação periférica para prever resultados pós‐operatórios em pacientes com câncer. Neste estudo, observamos que as contagens pré‐operatórias de neutrófilos, RNL e RPL eram maiores, enquanto as contagens de linfócitos e RLM eram menores nos pacientes com recorrência em comparação aos pacientes sem recorrência. Como mostrado na figura 3, os pontos de corte foram 3,75×109/L para contagens de neutrófilos, 1,77×109/L para contagens de linfócitos, 2,325 para RNL, 157,9 para RPL e 3,065 para RLM. A RNL pode servir como um potencial marcador prognóstico na prática clínica, com um valor ideal da AUC de 0,816.

Entretanto, este estudo apresentou algumas limitações, inclusive seu desenho retrospectivo e o tamanho da amostra relativamente pequeno, o que pode levar a vieses de referência. Portanto, são necessários mais estudos para validar o papel e a utilidade prognóstica dos marcadores inflamatórios sistêmicos nesses pacientes.

Tomados em conjunto, nossos resultados sugeriram que a contagem pré‐operatória de neutrófilos e linfócitos, RNL, RPL e RLM está significantemente relacionada à recorrência do CEC do meato acústico externo. Além disso, a RNL pode servir como potencial marcador prognóstico para prever piores desfechos nestes pacientes.

National Natural Science Foundation of China (n° 81771009).

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.