O carcinoma nasofaríngeo (CNF) tem características óbvias de distribuição geográfica, especialmente no leste e sudeste asiático,1 e a terapia com inibidor de ponto de controle imunológico (immune checkpoint inhibitor – ICI) foi um avanço no tratamento de doenças recorrentes ou metastáticas de CNF.2,3 O checkpoint imunológico é um tipo de molécula imunossupressora que desempenha um papel importante no desenvolvimento de tumor maligno.4–6 Os checkpoints imunológicos provaram ser alvos eficazes para suprimir células tumorais.7,8 A descoberta de checkpoints imunológicos, como a proteína‐4 associada a linfócitos T citotóxicos (cytotoxic T‐lymphocyte‐associated protein‐4 – CTLA‐4),9 o ligante‐1 de morte celular programada‐1 (programmed cell death‐1 ligand‐1 – PD‐L1)10,11 e o inibidor de morte celular programada‐1 (PD‐1),10,11 é de grande importância para o desenvolvimento de imunoterapia tumoral. Nos últimos anos, a imunoterapia representada pelos inibidores de ponto de controle imunológico PD‐1/PD‐L1 mudou a situação atual do tratamento antitumoral em CNF.2,12 Um estudo de dois braços que envolveu 67 pacientes com CNF recorrente e metastático classificou os grupos em inibidor anti‐PD1+quimioterapia e inibidor anti‐PD1 isolado e relatou que a adição de quimioterapia ao inibidor anti‐PD1 melhorou significativamente a SLP e a sobrevida global (SG) em seis meses dos pacientes com CNF.13 Um estudo de fase 1/2, aberto, não comparativo, que objetivou investigar a segurança e a atividade antitumoral do inibidor de PD‐1 (tislelizumabe) em tumor sólido mostrou que o evento adverso mais comum foi anemia e aumento da aspartato aminotransferase. Respostas antitumorais foram observadas no subgrupo de pacientes com CNF.14 A eficácia de nivolumabe, outro inibidor anti‐PD‐1, foi comprovada em pacientes com vários tipos de carcinoma espinocelular recorrente e metastático de tumor sólido.15 Sato et al.,16 relataram que os pacientes com CNF selecionados de múltiplas instituições apresentaram alta taxa de sobrevida em um ano (75,8%), indicaram que o nivolumabe é um medicamento sistêmico de segunda linha útil e relativamente seguro em pacientes com CNF. Outras evidências relativas ao nivolumabe vieram do estudo feito por Ma et al.17 Nesse estudo de fase I/II, os autores investigaram a segurança e a farmacocinética de nivolumabe em uma coorte chinesa de pacientes com CNF. Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 76% dos pacientes com Grau 1–2. Esse estudo indicou que nivolumabe de 3mg/kg e em doses fixas de 240mg e 360mg foi bem tolerado em pacientes com CNF e a eficácia mostrou que o nivolumabe apresentou atividade antitumoral promissora em CNF avançado. Um estudo adicional sobre a atividade antitumoral de nivolumabe em pacientes com CNF mostrou que os pacientes com CNF múltiplo ou metastático pré‐tratado em tratamento com nivolumabe até a progressão da doença obtiveram uma TRO global de 20,5%. Além disso, esse estudo mostrou por análise descritiva que a proporção dos pacientes que responderam foi maior entre aqueles com tumores PD‐L1 positivos que entre aqueles com tumores PD‐L1 negativos, sugeriu que nivolumabe tem atividade antitumoral promissora em CNF e hipotetizou a expressão de PD‐L1 em tecido local como um preditivo de resposta ao tratamento com nivolumabe.18 Fang et al.19 fizeram um estudo de fase‐1 de dois braços, com pacientes com CNF, confirmaram histologica ou citologicamente, receberam monoterapia com camrelizumabe ou terapia combinada (camrelizumabe+quimioterapia). O camrelizumabe como um dos inibidores anti‐PD‐1 foi considerado uma opção de tratamento potencial e bem tolerada para pacientes com CNF recorrente ou metastático. Além disso, a toxicidade da combinação de camrelizumab mais gencitabina e cisplatina foi controlável e a atividade antitumoral da terapia combinada foi promissora. O perfil de segurança e a atividade antitumoral de pembrolizumab (Keytruda), um anticorpo monoclonal humanizado anti‐PD1, foram verificados em pacientes com tumores sólidos avançados positivos para PD‐L1. Além disso, a coorte com CNF nesse estudo incluiu doença irressecável ou metastática e pembrolizumabe demostrou atividade antitumoral e um perfil de segurança gerenciável em vinte e sete pacientes com CNF que receberam monoterapia.20

Como mostrado nos estudos clínicos mencionados acima, as evidências do tratamento com anti‐PD‐1 em CNF tem se acumulado. Contudo, os estudos clínicos anteriores continham amostras de tamanho pequeno. Além disso, resultados contraditórios foram obtidos. Nosso estudo teve como objetivo fazer um resumo dos estudos existentes para, de modo geral, interpretar a condição de sobrevida dos pacientes com CNF. Além disso, este estudo foi desenhado para comparar de forma abrangente a eficácia e a segurança dos inibidores de PD‐1 como terapia combinada em CNF com ou sem quimioterapia.

As evidências clínicas dos inibidores de PD‐1 em pacientes com CNF vêm se acumulando. No entanto, os estudos clínicos anteriores caracterizaram‐se basicamente pelo pequeno tamanho de amostra. Este estudo fez um resumo dos estudos existentes para interpretar a condição de sobrevida em geral dos pacientes com CNF. Além disso, este estudo foi desenhado para comparar de forma abrangente a eficácia e a segurança dos inibidores de PD‐1 em pacientes com CNF, com ou sem aplicação adicional de quimioterapia padrão.

Nossa análise cobriu sete estudos independentes, variaram de 2017 a 2021. Dados de 296 pacientes com acompanhamento de até 48 meses foram agrupados. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo sintético a comparar a eficácia e a segurança dos inibidores de PD‐1 em pacientes com CNF, com ou sem aplicação adicional de quimioterapia padrão, até o momento. Os dados de nosso estudo indicaram que a duração média da SLP no tratamento com inibidores de PD‐1 foi de 4,66 meses (IC de 95%: 3,76–5,69 meses). A taxa de SLP em seis meses foi de 50% (IC de 95%: 42%–58%); no entanto, a taxa de SLP em 12 meses caiu para 27% (IC de 95%: 22%–33%). A taxa de ocorrência dos eventos adversos totais com qualquer grau em pacientes tratados com PD‐1 foi de 56% (IC 95%: 18%–94%). Em comparação com a monoterapia com inibidor de PD‐1, a TRO foi maior na terapia combinada (TR combinada=2,90, IC de 95%: 2,07–4,08). A taxa de resposta parcial foi maior nos pacientes que receberam PD‐1 em combinação com quimioterapia (TR combinada=3,09, IC de 95%: 2,15–4,46). Ao contrário, a taxa de progressão da doença foi menor no grupo de terapia combinada (TR combinada=0,06, IC de 95%: 0,01–0,31). A taxa de estabilidade da doença foi comparável (TR combinada=0,90, IC de 95%: 0,50–1,64), com ou sem quimioterapia. O uso de PD‐1 isolado ou combinado com quimioterapia não influenciou a ocorrência total de eventos adversos (TR combinada=0,99, IC de 95%: 0,93–1,05). Contudo, a terapia combinada pode aumentar o risco de eventos adversos graves, como anemia, trombocitopenia e neutropenia.

Nos últimos anos, algumas áreas de tratamento do CNF fizeram progressões notáveis, especialmente no que se refere à biópsia líquida, cirurgia minimamente invasiva, quimioterapia e imunoterapia.21

Recentemente, uma revisão sistêmica relatou que a TRO agrupada e os eventos adversos relacionados ao medicamento foram favoráveis e gerenciáveis em pacientes com CNF que receberam tratamento anti‐PD‐1.22 Porém, esse estudo não conseguiu fazer a comparação direta dos inibidores de PD‐1 com ou sem quimioterapia tradicional. Além disso, nossa investigação atualizou os dados clínicos ao incluir mais estudos clínicos. Nos últimos anos, os avanços da terapia com inibidores de pontos de controle imunológicos melhoraram significativamente os efeitos terapêuticos do tumor maligno.5,9 O anticorpo anti‐PD‐1 mostrou forte atividade antitumoral em ensaios clínicos relativos ao CNF.12,13,20 Além disso, os efeitos sinérgicos dos inibidores de PD‐1 com quimioterapia, radioterapia, terapia de alvo molecular ou outros tipos de terapia biológica foram validados em diferentes tipos de câncer.23–27 Uma análise abrangente recente mostrou que a quimioterapia de indução é superior a somente quimioterapia concomitante para carcinoma nasofaríngeo localmente avançado.28 Contudo, os efeitos da quimioterapia de indução antes do tratamento anti‐PD‐1 não foram relatados e merecem pesquisas adicionais. Para as questões de tolerabilidade e segurança, a terapia combinada à base de inibidores de PD‐1 tem o potencial de acarretar um risco adicional que varia de leve a grave.29,30 No entanto, outros estudos relataram que os eventos adversos após o tratamento com anti‐PD‐1 não mostraram diferença tanto com quanto sem quimioterapia concomitante.13,19,22 Como a imunoterapia é incorporada ao modo de tratamento padrão, a combinação ideal de drogas direcionadas e adjuvantes imunológicos e a sequência de quimioterapia e radioterapia precisam ser resolvidas. Embora os inibidores de PD‐1 tenham mostrado uma excitante predominância no tratamento de CNF, houve relatos de alguns pacientes com CNF que responderam negativamente ao tratamento com anti‐PD‐1.31–33 Wang et al. enfatizaram o significado prognóstico da expressão de PD‐L1 e PD‐1 em pacientes com CNF, os pontos de controle imunológico do status da expressão em pacientes com CNF podem adicionar valor prognóstico ao sistema de estadiamento do tumor.34 Além disso, a expressão de PD‐1 e PD‐L1 em tecido de CNF locorregionalmente avançado apresentou correlação significativa com o desfecho da doença e a resposta à imunoterapia, inclusive eficácia e segurança.32,35–39 Além da imunoterapia direcionada ao PD‐1/PD‐L1, outros alvos do CNF foram relatados.40 Acredita‐se que o CNF esteja associado ao vírus Epstein Barr (EBV), caracterizado por infiltrado imune peritumoral.12 A imunoterapia direcionada ao antígeno EBV foi explorada em ensaios clínicos,40–42 pode se tornar um alvo importante para o CNF. Além disso, a vacina contra o câncer43–45 e a terapia celular adotiva46–48 foram exploradas em estudos clínicos.

Até onde sabemos, esta foi a primeira metanálise a comparar a eficácia e a segurança dos inibidores de PD‐1 em pacientes com CNF, com ou sem aplicação adicional de quimioterapia padrão. No presente estudo, a eficácia e a segurança dos inibidores de PD‐1 em CNF foram sumarizadas. A terapia combinada mostrou maior atividade antitumoral, exceto para o risco maior de mielossupressão. No entanto, os resultados deste estudo devem ser atualizados no futuro com mais estudos de alta qualidade.

Esta metanálise incluiu sete estudos e todos com desenho de coorte prospectivo. No entanto, o desenho dos estudos não era controlado e randomizado. Além disso, alguns estudos eram pequenos e apenas alguns artigos eram elegíveis para os critérios de seleção; portanto, a análise de sensibilidade não era aplicável. Consequentemente, ensaios clínicos em grande escala, prospectivos, multicêntricos, randomizados e com relatos claros dos fatores de confusão ainda são altamente necessários.

O presente estudo fez um resumo dos estudos existentes para interpretar a condição de sobrevida em geral dos pacientes com CNF e para comparar de forma abrangente os inibidores de PD‐1 em CNF, com ou sem quimioterapia. A partir deste estudo, a terapia combinada de inibidores de PD‐1 e quimioterapia mostrou maior atividade antitumoral. A incidência de eventos adversos em pacientes tratados com inibidores de PD‐1 com qualquer grau não mostrou diferença tanto com quanto sem quimioterapia, exceto para o risco maior de mielossupressão.

Esta pesquisa não recebeu nenhum financiamento específico de agências de fomento nos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.