A picnodisostose (PYCD) é uma síndrome autossômica recessiva rara que pertence ao grupo das displasias ósseas. Esse distúrbio é causado por mutações no gene CTSK localizado no cromossomo 1q211,2 que codifica a catepsina K, uma cisteína protease lisossômica presente nos osteoclastos e que participa da degradação do colágeno tipo I (proteína predominante na matriz óssea). Mutações nesse gene causam metabolismo ósseo defeituoso, mais especificamente reabsorção óssea deficiente.2–4

A prevalência de PYCD é de 1 em 1,7 milhão e nenhuma preferência por sexo foi relatada.1 A herança autossômica recessiva é o padrão de transmissão de mutações no gene CTSK, que codifica a catepsina K. Assim, a consanguinidade dos pais é um fator etiológico importante.3–5 A PYCD é caracterizada por metabolismo ósseo anormal, elasticidade óssea reduzida, disfunção endócrina e imunológica e remodelação alterada da matriz extracelular em órgãos como pulmão, tireoide e pele.1,3,5

Pacientes com PYCD comumente exibem um fenótipo de baixa estatura, suturas ósseas abertas, falanges curtas, displasia óssea com densidade alterada da matriz óssea e fraturas patológicas como resultado de elasticidade reduzida e má consolidação óssea. As manifestações orais incluem um ângulo mandibular obtuso, má oclusão, palato ogival e anomalias dentárias.1,6 O metabolismo ósseo anormal aumenta a suscetibilidade dos pacientes a desenvolver osteomielite. Nos ossos gnáticos, os fatores locais relacionados ao desenvolvimento de osteomielite incluem as características ósseas da maxila e da mandíbula, traumas contínuos, procedimentos cirúrgicos alveolares e condições que afetam os dentes, como doença periapical e periodontal.7–9 Deve‐se enfatizar que o tratamento da osteomielite nos ossos gnáticos é difícil e pode exigir grandes ressecções cirúrgicas.5

Portanto, a hipótese deste estudo é que a manipulação dos maxilares em pacientes com PYCD pode favorecer o desenvolvimento de osteomielite. Esta revisão sistemática foi feita para analisar os fatores de risco associados ao desenvolvimento de complicações nos maxilares (fraturas e osteomielite), bem como suas características clinicopatológicas e abordagens terapêuticas em pacientes com PYCD.

Uma revisão sistemática da literatura sobre PYCD com base na declaração PRISMA (preferred reporting items for systematic reviews and meta‐analyses)10 foi feita em 6 de março de 2019 para responder à seguinte questão de pesquisa de acordo com o critério PICO (população, intervenção, controle, e desfecho): “A manipulação cirúrgica dos ossos maxilares é o principal fator de risco para osteomielite em pacientes com PYCD?” Esta revisão sistemática da literatura foi registrada no PROSPERO (Registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas) sob o número de protocolo: CRD42020209580.

As bases de dados selecionadas para a revisão sistemática foram PubMed, Web of Science, Scopus, Cochrane e Lilacs. Os seguintes termos de pesquisa foram usados: “pycnodysostosis” OR “pyknodysostosis” AND “surgery, oral” OR “maxillofacial surgery” OR “oral surgery” OR “exodontics” OR “dentistry, operative” OR “surgical procedures, oral” OR “procedure, oral surgical” OR “procedures, oral surgical” OR “surgical procedure, oral” OR “maxillofacial procedures” OR “maxillofacial procedure” OR “procedure, maxillofacial” OR “procedures, maxillofacial” OR “tooth extraction” AND “osteomyelitis” OR “osteomyelitides” OR “diseases, infectious bone” OR “bone diseases, infectious” OR “diseases, infectious bone” OR “infectious bone disease” OR “infectious bone diseases” (tabela suplementar 1).

Os critérios de inclusão foram estudos publicados que investigaram especificamente osteomielite dos maxilares em pacientes com PYCD. Apenas relatos de casos e séries de casos foram incluídos. Foram excluídos estudos que não abordaram a osteomielite como uma complicação nos maxilares, estudos que abordaram a osteomielite em outros ossos que não os maxilares, artigos que não relataram a causa primária da osteomielite, estudos baseados em modelos animais, estudos in vitro, cartas editoriais, artigos de revisão e estudos cujo texto completo não estava disponível através de empréstimo entre as bibliotecas. Os artigos foram selecionados de forma independente por dois dos autores. Primeiramente, os autores selecionaram os artigos através da leitura do título e resumo, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. Os artigos não relacionados ao tema foram excluídos. O texto completo dos demais estudos foi baixado e os artigos foram selecionados com base nos critérios de elegibilidade. Os artigos cujo texto completo não estava disponível foram excluídos e foi determinada a amostra final dos estudos para síntese qualitativa. As discrepâncias foram resolvidas por um terceiro autor.

Os estudos elegíveis foram revisados e os seguintes dados foram extraídos: (1) autores e ano de publicação; (2) número de pacientes; (3) sexo e idade (média) do paciente; (4) causa; (5) características clínicas (história familiar, localização, sintomas) e radiográficas; (6) intervenção terapêutica e desfecho, (7) e seguimento do paciente. Os revisores não apresentaram divergências na seleção dos artigos. A qualidade metodológica dos artigos foi avaliada de acordo com as diretrizes CARE para relatos de caso, uma lista de verificação qualitativa para estudos observacionais e relatos de caso.

Os osteoclastos de pacientes com PYCD são incapazes de degradar o colágeno I e outras proteínas não colagenosas que formam a matriz óssea, enquanto essas células mantêm sua atividade desmineralizante, resultam em metabolismo ósseo anormal.24,25 A ausência de catepsina K também parece estimular a formação de osso cortical através do controle negativo da periostina secretada pelos osteoblastos e osteócitos, fato que explica o aparente efeito contraditório do aumento da densidade óssea na PYCD,26,27 demonstrado pela presença de osteosclerose. O último foi observado em 11/26 pacientes.12,14,15,17,20–23,27–29

A qualidade óssea de pacientes com PYCD é baixa (matriz frágil e mal organizada). A resistência óssea é reduzida devido à acidificação, aumenta o risco de fraturas, principalmente nas extremidades inferiores1,27 (fig. 3D). O presente estudo demonstrou fraturas nos ossos longos de 9/26 pacientes, corroborou os achados de aumento da sensibilidade mecânica e aumento do risco de fratura em pacientes com PYCD. Isso pode ser explicado pelo fato de que a Catepsina K é importante para a reabsorção óssea em ossos com uma alta taxa de turnover (por exemplo, ossos longos). O presente estudo demonstrou lesões osteolíticas em 7/26 pacientes.11,13,14,16,19,22

A manifestação da osteomielite depende dos fatores de virulência dos microrganismos, do sistema imunológico e de fatores vasculares do paciente. O aumento da suscetibilidade à osteomielite da mandíbula é atribuído ao aumento da densidade óssea (osteosclerose) que favorece o estabelecimento de osteomielite, que tem menos espaços medulares e um único feixe neurovascular.17 Nossos resultados foram consistentes com a literatura, a mandíbula foi o local mais afetado (n=22).2,5,6,11–15,17–23,27–30

Nos ossos maxilares, a osteomielite é comumente causada pela disseminação de uma infecção odontogênica (n=7)5,11,12,16,17,29 ou por traumas cirúrgicos (n=16).2,5,6,13–15,18–23,27,28,30 Como a cavidade oral abriga microrganismos comensais, doenças e a manipulação dos dentes podem criar uma rota para que os microrganismos entrem no osso.8,31 Uma vez que tenham atingido o osso, a resposta inflamatória pode culminar na produção de pus, aumenta a pressão intramedular e reduz o fluxo sanguíneo para os ossos. Um aumento no osso isquêmico e necrótico contribui para o estabelecimento da infecção,8,32 demonstrado pela presença de sequestro ósseo. A presença de pus pode comprometer até mesmo a integridade do osso cortical. O envolvimento de tecidos moles adjacentes é frequentemente observado, o qual é indicado por edema local (12/26)5,11,13,14,16,17,19,20,23,29 e por fístulas intra‐ ou extraorais,8 como encontrado em 5/26 dos casos relatados.14,15,19,23 Secreção purulenta foi um achado em 9/26 casos.2,5,11,15,17,18,21 Dor (11/26)2,6,12,16,19,20,22,28,29 e trismo (1/26),20 características da osteomielite crônica, o tipo mais comum observado no presente estudo, também foram relatados.

Este estudo demonstrou que a exodontia foi o principal fator de risco para osteomielite. Esses procedimentos são conhecidos por quebrar a barreira óssea e criar um portal de entrada para microrganismos que então povoam o componente ósseo. Além disso, a exodontia é um evento traumático que, em conjunto com a matriz óssea defeituosa na PYCD, favorece a ocorrência de fraturas ósseas (fig. 3E). A radiografia revelou fraturas em quatro casos.13,15,17,21

A osteomielite foi relatada em associação com a periodontite em 4/26 casos.11,16,29 A periodontite é uma doença inflamatória oral comum.33 Há evidências que indicam que a inibição da catepsina K resulta na supressão das células do sistema imunológico e na redução da atividade dos osteoclastos, reduz a desnutrição do osso alveolar na periodontite34 (fig. 3F). A periodontite pode ocorrer em pacientes com PYCD e pode ser a principal causa da osteomielite, conforme destacado no presente estudo.

A investigação do papel da catepsina K em doenças periapicais demonstra que esda protease está envolvida na reabsorção óssea e na ativação do sistema imunológico, bem como em eventos durante o estabelecimento da resposta imune relacionada ao reconhecimento de microrganismos por receptores tipo Toll (TLR, Toll‐Like Receptors) em células dendríticas.33 Na PYCD, os pacientes, portanto, carecem de mecanismos relacionados à limitação da infecção (uma resposta imune efetiva), fato que favorece a invasão dos tecidos medulares e o desenvolvimento de osteomielite, que foi relatada em associação a eventos pulpares em 4/26 casos.5,12,16,17

A terapia antimicrobiana e o desbridamento cirúrgico são as principais modalidades de tratamento para a osteomielite.8,35 Apesar dos avanços nos procedimentos cirúrgicos e na quimioterapia, a osteomielite permanece difícil de tratar e não há um protocolo de tratamento universalmente aceito.8 Nos casos desta revisão sistemática, a antibioticoterapia foi o tratamento de escolha em pacientes com osteomielite associada a PYCD. Esse tratamento foi administrado isoladamente em três artigos2,12,27 ou em combinação com algum procedimento cirúrgico em 15 artigos.5,6,11,12,14–16,18–23,29,30 O antibiótico e o regime de tratamento usados foram especificados na maioria dos casos.

A cultura e o antibiograma são mecanismos de suporte laboratorial usados para determinar com segurança o agente causador da infecção e a antibioticoterapia mais eficaz para combatê‐la. Esse procedimento foi feito em três dos casos desta revisão.2,14,18 Na maioria dos artigos, o regime de antibióticos foi combinado com o uso de dois ou mais medicamentos, inclusive diferentes vias de administração (intramuscular, oral, intravenosa e tópica).16,18–21 A penicilina foi o antibiótico de escolha na maioria dos casos, embora em um dos casos relatados o antibiograma tenha determinado a resistência a esse antibiótico.2 Nos casos em que houve cultura, o antibiótico de escolha foi variável, inclusive penicilina (carbenicilina e ampicilina), lincosamidas (clindamicina), fluoroquinolonas (moxifloxacina), cefalosporinas (cefotaxima) e antibióticos nitroimidazoles (metronidazol).2,14,18

Argumenta‐se que os tratamentos radicais devem ser evitados no manejo da osteomielite associada à PYCD devido ao risco de complicações trans e pós‐operatórias. Em quatro casos,2,5,16,17 os pacientes recusaram a abordagem cirúrgica proposta e optaram por tratamentos mais conservadores. Quatro dos pacientes submetidos a tratamento mais invasivo desenvolveram complicações subsequentes.11,18,19,21 A adesão relatada pelo paciente, a acessibilidade e a tolerabilidade do tratamento adotado devem ser consideradas, como feito em quatro artigos.2,6,12,22 A mudança do tratamento adotado em caso de efeitos colaterais inesperados ou recorrência, como relatado em sete artigos,2,11,12,18,19,21,22 também é importante. Finalmente, a literatura relata que a antibioticoterapia pré‐ (profilaxia antibiótica) e pós‐operatória evita complicações pós‐operatórias de procedimentos odontológicos invasivos. Além disso, esses procedimentos favorecem a reparação de tecidos na região cirúrgica, raspagem subgengival e necropulpectomias.36,37

Os achados desta revisão mostraram que os pacientes com PYCD têm maior probabilidade de desenvolver osteomielite dos maxilares, principalmente após a exodontia, e configuram o principal fator de risco para o seu estabelecimento. Sempre que possível, a antibioticoterapia pré‐ (profilaxia antibiótica) e pós‐operatória parece ser adequada em pacientes com PYCD até a cicatrização completa do tecido, mesmo no caso de procedimentos menores, a fim de evitar complicações como osteomielite e fraturas patológicas. Além disso, um tratamento mais conservador para a osteomielite deve ser escolhido para evitar traumas adicionais aos maxilares.

Departamento de Odontologia do Programa de Pós‐Graduação em Patologia Oral.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.